Cancer Cell：靶向小胶质细胞NF-κB信号通路：重塑脑转移微环境，增强黑色素瘤免疫治疗反应

黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，具有较高的脑转移风险。脑转移是黑色素瘤患者预后不良的重要因素之一，传统治疗方法对脑转移的疗效有限。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）等免疫疗法在黑色素瘤治疗中取得了显著进展，但仍有部分患者对免疫治疗无反应，尤其是那些存在症状性脑转移或需要使用类固醇的患者。因此，深入研究黑色素瘤脑转移的生物学机制以及脑免疫微环境对治疗反应的影响，对于改善患者预后具有重要意义。

小胶质细胞是中枢神经系统中的驻留巨噬细胞，在维持脑内稳态和调节免疫反应中发挥关键作用。在脑转移过程中，小胶质细胞与肿瘤细胞相互作用，其功能状态可能影响肿瘤的生长和对治疗的反应。然而，小胶质细胞在黑色素瘤脑转移中的具体作用机制尚不清楚。此外，脑转移微环境与颅外转移微环境存在显著差异，包括免疫细胞浸润程度和代谢特征等，这些差异可能影响免疫治疗的效果。

近期，一项发表在Cancer Cell杂志上的，西班牙神经科学研究所（CSIC-UMH）的Berta Sanchez-Laorden团队的研究揭示了小胶质细胞在黑色素瘤脑转移中的重要作用，并提出了通过靶向NF-kB信号通路实现小胶质细胞重编程的新策略，为黑色素瘤脑转移的治疗带来了新的希望。题目为“Microglial reprogramming enhances antitumor immunity and immunotherapy response in melanoma brain metastases”。

研究人员利用两种黑色素瘤细胞系建立了小鼠脑转移模型，单细胞转录组测序结果显示，小胶质细胞是脑转移瘤中主要的髓系细胞类型，且其基因表达谱与颅外转移瘤中的巨噬细胞存在显著差异。进一步实验发现，小胶质细胞的缺失会增加脑转移瘤的负担，表明小胶质细胞在黑色素瘤脑转移早期具有抗肿瘤作用。然而，随着肿瘤的进展，小胶质细胞的功能状态发生转变，从抗肿瘤的表型转变为促肿瘤的表型，这一转变与小胶质细胞中NF-kB信号通路的激活密切相关。

研究人员发现，在黑色素瘤脑转移过程中，小胶质细胞中Rela/NF-kB信号通路被激活，且NF-kB的活性与脑转移瘤的生长呈正相关。通过遗传性敲除Cx3cr1+细胞中的Rela基因或使用NF-kB抑制剂DHMEQ，可以显著减少脑转移瘤的负担并延长小鼠的生存期。这表明，靶向小胶质细胞中的NF-kB信号通路可以抑制黑色素瘤脑转移的进展。

为分析小胶质细胞重编程对脑转移瘤免疫微环境的影响。研究通过单细胞转录组测序，他们发现靶向NF-kB信号通路可以诱导小胶质细胞重编程，使其向促炎表型转变，表现为上调抗原呈递相关基因和趋化因子基因的表达。这种重编程的小胶质细胞能够吸引更多的CD8+ T细胞和NK细胞浸润到脑转移瘤中，并增强这些免疫细胞的活性。此外，在小胶质细胞重编程后，脑转移瘤中CD8+ T细胞的干性特征增强，这与免疫治疗反应良好相关。

基于上述发现，研究探讨了小胶质细胞重编程是否可以增强免疫治疗的效果。他们将NF-kB抑制剂DHMEQ与抗PD-L1单抗或抗PD-1/抗CTLA-4联合治疗黑色素瘤脑转移小鼠模型。结果显示，DHMEQ联合免疫治疗可以显著降低脑转移瘤的负担，并提高免疫治疗的反应率。此外，研究人员还分析了接受免疫治疗的黑色素瘤脑转移患者的单细胞转录组数据，发现NF-kB信号通路在非应答患者的髓系细胞中活性更高，而应答患者的髓系细胞则表现出更强的抗炎表型和更高的抗原呈递能力。

综上所述，本研究揭示了小胶质细胞在黑色素瘤脑转移中的双重作用机制，即在肿瘤早期具有抗肿瘤作用，而在肿瘤进展过程中则转变为促肿瘤表型。通过靶向NF-kB信号通路，可以实现小胶质细胞的重编程，从而增强脑转移瘤中的抗肿瘤免疫反应，并提高免疫治疗的效果。

图 该研究模式图

原始出处：

Microglial reprogramming enhances antitumor immunity and immunotherapy response in melanoma brain metastases. Cancer Cell. 2025 Feb 4:S1535-6108(25)00026-1. doi: 10.1016/j.ccell.2025.01.008. Epub ahead of print. PMID: 39919736.