盘点：膀胱疾病研究盘点
2019-02-21 AlexYang MedSci原创
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发
膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
基底亚型癌症是致死性的恶性肿瘤，但是促使肿瘤致死的分子事件仍旧没有完全理解。ATDC基因，也称之为TRIM29，在人类膀胱癌中高度表达，并且促使肿瘤的形成和入侵，但是在膀胱癌中调控其表达的因素仍旧未知。
之前研究通过膀胱癌分子亚型鉴定了一种恶性基底亚型，该亚型具有其他器官的基底/鳞状肿瘤特性，并且由TP63驱使基因激活。最近，有研究人员阐释了ATDC与TP63的表达有关，并且在基底膀胱癌中高度表达。研究人员发现TP63能够直接的结合到ATDC和KRT14转录调控区域来促使它们的表达。体内试验中，ATDC在TP63诱导的膀胱肿瘤入侵和转移中是需要的。
最后，研究人员指出，他们的结果将TP63和基底基因表达与ATDC和恶性肿瘤行为联系到了一起。另外，确定ATDC是恶性、基底癌症的决定因子能够改善生物标记和治疗的方法。
PPARγ/RXRα转录活性的上调是膀胱腔内肿瘤的一个关键事件。它能够使肿瘤细胞生长呈现出PPARγ依赖的模式，并且调控肿瘤微环境从而支持免疫监视逃逸。该信号通路的激活与PPARG增益/放大有关，并能够导致PPARγ的过表达和RXRα的复发激活点突变。
最近，有研究人员指出，PPARγ的复发性变异能够激活PPARγ/RXRα途径，并产生PPARγ依赖的模式和支持PPARγ在膀胱腔内癌症中的关键作用。这些变异是通过蛋白质来发现的，包括N末端、DNA结合位点和配体结合区域，其中大多数能够增强蛋白活性。PPARγ变体中配体结合域变异的结构功能研究鉴定了获得功能的结构性元件。
最后，研究人员指出，他们的研究阐释了PPARG的基因组变异能够导致膀胱肿瘤腔内原癌基因PPARγ/RXRα途径的激活，这也许为治疗提供了其他的选择。
N6-甲基腺苷（m6A）在真核生物信使RNAs（mRNAs）中是最丰富的修饰，并且在许多生物过程中都具有重要的作用。然而，它在膀胱癌（BCa）中的功能仍旧不清楚。
最近，有研究人员发现类甲基转移酶-3（METTL3）（1种主要的RNA N6-腺苷酸甲基转移酶）在人类BCa中显著上调。METTL3的敲除能够剧烈的减少BCa细胞的增殖、入侵以及体外生存和体内的致瘤性。另一方面，METTL3的过表达能够显著的促进BCa细胞的生长和入侵。通过转录组测序、m6A测序和m6A甲基化RNA免疫沉淀定量逆转录聚合酶链反应，研究人员首次表明METTL3调控的m6A修饰在BCa细胞中存在。AF4/FMR2家族成员4（AFF4）、2个关键的NF-κB途径调控因子（IKBKB和RELA）以及MYC在进一步的研究中被鉴定为METTL3调控的m6A修饰的直接靶标。另外，研究人员还指出，除了NF-Κb，AFF4能够结合到MYC的启动子并促进其表达，表明了METTL3下游的新的多层次的调控网络。
最后，研究人员指出，他们的结果揭示了由METTL3调节的m6A修饰操纵的AFF4/NF-κB/MYC信号网络，并为BCa的发展机制提供了新的认识。
肿瘤的发生需要遗传和表观遗传变异的积累，其中的一些因子能够促进肿瘤的起始。癌基因依赖描述了癌症的形成依赖单一致癌基因的变异或者途径来维持恶性肿瘤表型的形成，并且单肿瘤基因变异的消失将会导致生长停滞和/或者癌症抑制。虽然癌基因依赖在晚期肿瘤模型中已经得到验证，而在肿瘤前体中的作用还没有调查。
最近，有研究人员利用Forkhead box A1 (Foxa1)来对Upk-2启动子进行转录激活来临时性控制Upk2-HRAS*致癌基因的表达，该致癌基因是转基因小鼠上皮增生的诱导因子。在Upk2-HRAS*/UBC-CreERT2/Foxa1loxp/loxp小鼠中Foxa1的敲除纯合体能够导致HRAS*水平的减少。另外，上皮的增殖也显著的减少，具体表现为上皮变薄和一些退行性变化，比如细胞内液泡的形成和Ki67表达的减少。增殖的减少并不影响基底，Krt-阳性细胞，支持了Foxa1调控的Upk2-HRAS*表达主要发生在基底上细胞的事实。
最后，研究人员指出，他们的结果表明了Upk2-HRAS*小鼠中上皮增生的维持依赖于Foxa1的持续表达和HRAS的激活，另外，变异的酪氨酸受体激酶，FOXA1和/或其他下游响应因子也许在上皮增生中具有调节癌基因依赖的作用。
最近，有研究人员调查了原苏木素B对膀胱癌细胞的细胞增殖和细胞凋亡的影响。研究人员利用MTT试验对原苏木素B的不同浓度（12.5， 25， 50， 100或者200μg/mL， 48h）对SV-HUC-1， T24和5637细胞增殖的影响进行了评估，并利用流式细胞术对原苏木素B的不同浓度（100， 150， 200， 250和300μg/mL， 48h）对细胞凋亡和细胞周期的影响进行了分析。
研究发现，200μg/mL原苏木素B处理T24和5637细胞表现出了形态上的变化（收缩、变圆、膜异常和粘连减少），但是原苏木素B对SV-HUC-1细胞的增殖停滞没有影响。另外，原苏木素B能够引起浓度依赖的细胞生长抑制，在T24细胞中IC50为82.78μg/mL，在5637细胞中为113.79μg/mL。原苏木素B还能够引起T24和5637细胞系浓度依赖的细胞凋亡的增加（100-300μg/mL）。原苏木素B在上述2种细胞系中对细胞周期中的影响均为G1期停滞，并且S期细胞的比例和增殖指数减少。蛋白组分析表明了原苏木素B能够调控许多参与细胞周期的基因。
最后，研究人员指出，原苏木素B能够以浓度依赖的方式抑制人类膀胱癌T24和5637细胞系中的增殖和促进细胞凋亡，很可能是通过干扰细胞周期调控从而阻止G1到S期转换来实现。
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