Nat Cardiovasc Res：同期2论文+2评述：复旦大学张炜佳团队系统地揭示线粒体在主动脉瘤发生发展中的调控作用

主动脉是心脏向全身输送血液的主干道。当主动脉血管壁力学性能下降时，局部血管壁可能发生瘤样扩张，这种病理状态称为主动脉瘤。据保守估计，我国患病人数达480万，致死致残率高、控制率低，严重威胁公众健康。其并发症—主动脉夹层，与心梗和肺栓塞并列为医院胸痛中心三大高致死性急症。目前，仍有大约75%病例的具体病因和机制仍不明确(PMID35637384)。

前人研究已在主动脉瘤组织中广泛观察到平滑肌细胞存在多种线粒体功能障碍；然而，这些现象长期以来被视为是主动脉瘤发病后的下游伴随事件，通常被解读为这一机制：血管壁结构变化→力学环境/TGF-β信号的改变→线粒体功能障碍。这一学术观点主要受到近年来基质生物学领域热点(即基质调控线粒体)研究进展的影响(PMID34019840, PMID 38942015)。

在Nature Cardiovascular Research的2025年2月刊，复旦大学生物医学研究院张炜佳团队发表2篇研究论文，题为《Correcting mitochondrial loss mitigates NOTCH1-related aortopathy in mice》和《Mitochondrial NAD⁺ deficiency in vascular smooth muscle impairs collagen III turnover to trigger thoracic and abdominal aortic aneurysm》。这两项背靠背发表的工作构成证据链，揭示了线粒体功能障碍并非仅仅是下游结果，更是推动主动脉瘤病理进程的关键驱动因素之一。具体而言，提出了以下机制：线粒体功能障碍→基质蛋白的合成更新受阻→血管壁结构变化。 

杂志同期刊出了2篇评论性文章(PMID39843800, 39843802)。宾夕法尼亚大学生理系Joseph Baur教授等评述此项工作是一个“重要的里程碑”。这一学术观点的转变深化了对主动脉瘤发生发展机制的理解，为探索主动脉瘤的早期干预策略提供了新的方向。 

第1篇研究论文的介绍详见论道心血管报道(Nat Cardiovasc Res 复旦大学张炜佳团队揭示Notch亚型胸主动脉瘤的致病机制和干预靶点)。在第2篇研究中，研究者利用7个品系的平滑肌组织特异性敲除小鼠，阐释了NAD⁺代谢—脯氨酸合成通路中的一系列基因异常可导致主动脉自发性扩张、成瘤及局灶性夹层发生。在正常生理过程中，脯氨酸的合成主要在线粒体中进行，作为一种主要组成氨基酸，它持续支持胶原蛋白的新生，从而维持血管壁外基质中胶原纤维的正常更新。若该过程受阻，老化受损的胶原纤维无法修复，导致主动脉壁力学性能下降、扩张成瘤，并在高血压等诱导因素的作用下显著增加破裂风险。通过对公共队列数据库进行全基因组关联分析，进一步证实了相关基因变异与主动脉瘤的因果关系。 

分子致病机制示意图(摘录自J. Baur et al., News & Views, PMID39843800)

近年来，主动脉疾病机制研究已然跨越了单一病因识别阶段，进入多层级调控网络解析的新时期，已有诸多突破。例如，黏着斑支架蛋白基因突变致病性的发现(PMID33092471)、Elastin-Contractile Unit概念的提出(PMID30763214)以及免疫细胞介导的炎症在疾病发生发展过程中的关键角色(PMID39817456)等。这些发现共同构建起了一条关键的病因链。本研究通过阐释线粒体功能稳态作为连接多种遗传病因的关键节点，将先前线性病因链重构为更具整体性的框架结构，并提出主动脉瘤的分子致病机制通路的基本框架。领域内的进展以及本项研究工作，为后续对分子致病机制通路的全面解析提供了重要理论基础。 

在News & Views专栏中，Joseph Baur教授等提出了更多值得深入探索的科学假设。本研究发现并证实，平滑肌细胞NAD⁺代谢异常作为主动脉瘤的始动因素，通过调控血管壁细胞外基质重构驱动疾病发生。除此之外，他们指出，炎症性巨噬细胞的激活与NAD⁺代谢之间的潜在关联，可能在主动脉瘤的病理进程中发挥关键调控作用。巨噬细胞浸润与病理性血管重构关系密切，例如，高表达CX3CR1的巨噬细胞被证实在胸主动脉瘤发生发展中的关键作用(PMID39817456)，详见论道心血管报道(J Clin Invest 北京大学付毅/孔炜联合中国医学科学院王利合作揭示血管内膜CX3CR1+巨噬细胞促进胸主动脉瘤的新机制)。

值得一提，在遵循实验动物福利3R原则下，研究者尝试了一些减少小鼠的牺牲的研究方案。第一，基于主动脉平滑肌微生理系统模型(即器官芯片)开展预实验，以指导动物实验的设计。第二，此项研究涵盖了10多个CKO品系，在不同品系的实验中，统一采用了来源于Cre小鼠的同一套基线数据作为对照组。文中相应图注中作了标注“… are identical (that is, representing the same data) to minimize the necessity for additional mice sacrifices”。这为其他研究者减少不必要的小鼠牺牲和冗余工作量提供了参考。

复旦大学粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)潘翠萍研究员和博士生郑淑芬完成了本项研究中的全基因组关联分析。复旦大学实验动物中心和复旦大学上海医学院公共技术平台工作人员晏国全、张磊、沈枫林、张丹等为工作的开展提供了支持。复旦大学附属中山医院心外科朱铠副主任医师是第一篇论文的共同第一作者和第二篇论文的共同通讯作者。复旦大学生物医学研究院博士毕业生张晶晶与复旦大学附属第五人民医院中心实验室唐毓祎博士互为两篇论文的共一第一和第二。复旦大学生物医学研究院研究生张珊、谢竹欣、方艺瑄、黄策、刘劭文和复旦大学附属中山医院心外科马文锐、米尔阿迪力江等作者共同完成了此系列工作。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s44161-024-00603-z

https://www.nature.com/articles/s44161-024-00606-w

同期评述链接：

https://www.nature.com/articles/s44161-025-00607-3

https://www.nature.com/articles/s44161-024-00599-6

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