【期刊导读】线粒体代谢重塑可能是PegIFNα实现HBsAg清除的重要机制之一

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编者按

线粒体质量（MM）反映免疫细胞中线粒体的相对数量，MM降低提示线粒体耗竭；低线粒体膜电位细胞百分比（MMPlow%）则表征线粒体功能失调、能量代谢低下的细胞比例，该指标升高表示功能受损细胞增多；两者协同，共同反映免疫细胞的代谢状态。

近日，苏州大学附属第四医院陈祖涛教授团队发表的一项研究，系统描绘了慢乙肝患者在接受不同抗病毒治疗后的免疫代谢特征。结果显示，未治疗慢乙肝患者的各免疫细胞亚群均表现为显著的线粒体耗竭；核苷（酸）类似物（NA）治疗虽可将线粒体参数恢复至正常水平，却未能实现HBsAg清除；而聚乙二醇干扰素-α（PegIFN-α）治疗可选择性地重塑CD4⁺ T细胞代谢，且HBsAg清除者的淋巴细胞和多个T细胞亚群中MMPlow%显著降低，提示线粒体代谢重塑可能是PegIFN-α实现HBsAg清除的重要机制之一，也为慢乙肝治疗应答的精准评估提供了新的视角。

研究方法

一项多中心、横断面观察性研究，于2023年7月至2024年4月期间，从三个中心共招募93例慢乙肝患者和32例健康对照，慢乙肝患者根据治疗方案分为未治疗组（n = 18）、PegIFN-α治疗组（n = 42；单药4例、联合NA 38例）和NA治疗组（n = 33）。所有接受治疗的患者的外周血样本均在抗病毒治疗期间采集，未治疗组及健康对照组于入组时采集。通过流式细胞术评估外周血白细胞亚群及线粒体参数，包括线粒体质量（MM）和低线粒体膜电位细胞百分比（MMPlow%）。采用多因素逻辑回归和受试者工作特征（ROC）分析来识别独立预测因子并评估生物标志物对临床治愈的预测性能。

基线特征

四组间患者的性别比例相似（P = 0.253），但年龄存在显著差异（P = 0.021），主要是未治疗组和PegIFN-α组的年龄差异较大。各慢乙肝亚组间的HBV DNA（P < 0.001）和HBsAg（P = 0.005）阳性率存在显著差异，但HBeAg阳性率相似（P = 0.318）。通过瞬时弹性成像评估的纤维化分期无显著差异（P = 0.820），此外，入组者均未发生肝硬化或肝癌。

各组患者的基线特征

研究结果

01 PegIFN-α治疗可诱导特异性代谢重塑，CD3⁺CD4⁺ T细胞中的MM显著降低，MMPlow%显著升高

评估各组的外周血免疫谱和线粒体参数，结果显示，所有慢乙肝亚组的总淋巴细胞计数均显著低于健康对照组（P < 0.001），尤其是PegIFN-α组降低最为显著，主要包括总淋巴细胞、CD3⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞和CD4⁺CD8⁺双阳性T细胞。未治疗慢乙肝组的B细胞比例最高（P = 0.004）；PegIFN-α组的单核细胞百分比显著升高（P < 0.001），CD4⁺ T细胞百分比显著最低（P = 0.002）。

与健康对照组相比，未治疗慢乙肝组的所有白细胞亚群MM显著降低（P < 0.001）。在NA治疗期间，白细胞亚群的MM和MMPlow%维持在正常范围内，与健康对照相当，提示NA治疗期间患者的代谢稳定、无明显免疫重塑。而在PegIFN-α治疗期间，患者CD3⁺CD4⁺ T细胞中的MM显著降低（P < 0.001）、MMPlow%显著升高（P = 0.007），提示PegIFN-α治疗诱导了独特的代谢重塑，与HBsAg清除相关。

各组外周血免疫细胞及线粒体功能的比较（部分截图）

02 PegIFN-α治疗期间，HBsAg清除者的单核细胞和CD4^-CD8^-T细胞计数升高、B细胞降低，且淋巴细胞和多个T细胞亚群的MMPlow%均下降

为识别与治疗应答相关的免疫和线粒体相关因素，将PegIFN-α组的患者按HBsAg清除状态分层。与HBsAg未清除者相比，HBsAg清除者的单核细胞计数（P = 0.004）和CD4^-CD8^- T细胞计数（P = 0.008）显著更高，但B细胞百分比显著更低（P = 0.011）。此外，HBsAg清除者在总淋巴细胞（P = 0.003）、CD3⁺ T细胞（P = 0.024）、CD4⁺ T细胞（P = 0.005）和CD8⁺ T细胞（P = 0.026）中均表现出显著更低的MMPlow%。

PegIFN-α组中HBsAg清除者和未清除者的免疫和线粒体标志物比较（部分截图）

03 免疫和代谢指标可较好地预测PegIFN-α治疗期间的HBsAg清除

多因素逻辑回归纳入免疫和代谢指标，共识别出七个与PegIFN-α治疗期间HBsAg持续清除的独立相关因素，其中单核细胞计数（β = -0.006, P = 0.014）、CD4^-CD8^- T细胞计数（β = -0.012，P = 0.008）、B细胞百分比（β = 0.275，P = 0.027）和淋巴细胞MMPlow%（β = -0.065，P = 0.009）显示出强相关。ROC曲线分析显示，淋巴细胞MMPlow%的预测能力较高（AUC = 0.803），其次为单核细胞计数（AUC = 0.794）、CD4^-CD8^- T细胞计数（AUC = 0.775）、CD4⁺ T细胞MMPlow%（AUC = 0.791）和B细胞百分比（AUC = 0.770）。上述免疫-代谢生物标志物在预测PegIFN-α治疗的慢乙肝患者HBsAg持续清除方面表现出较高的准确性，五折交叉验证进一步证实了各指标的的稳定性。

各免疫和线粒体生物标志物预测PegIFN-α治疗后获得HBsAg清除的ROC曲线

纳入代表先天免疫激活、适应性免疫协调和线粒体代谢适应性的单核细胞计数、B细胞百分比以及淋巴细胞MMPlow%构建免疫-代谢预测模型，结果显示，该模型的AUC最高，为0.882（95% CI 0.667-0.980, P < 0.0001），最佳cut-off值为0.388，灵敏度为90.91%，特异度为80.00%。

联合免疫-代谢模型的ROC曲线

肝霖君有话说

在慢乙肝的临床治愈探索中，单纯抑制病毒复制或激活单一免疫通路，均难以打破长期建立的免疫耐受状态，而先天免疫与适应性T细胞应答的协同激活，正是打破这种耐受、重塑肝脏免疫微环境、实现持久HBsAg清除的关键所在。既往研究显示，PegIFN-α兼具调控先天免疫和适应性免疫的能力。

本研究从线粒体代谢层面为上述免疫重塑提供了重要证据。研究发现，PegIFN-α治疗组中，患者CD4⁺ T细胞中表现出MM显著降低、MMPlow%显著升高的代谢变化；而与HBsAg未清除者相比，HBsAg清除者的淋巴细胞和多个T细胞亚群的MMPlow%均显著更低，提示这类患者中线粒体效率提升和耗竭相关代谢缺陷的逆转；在免疫层面，CD4^-CD8^- T细胞在HBsAg清除者中也显著富集。相比之下，NA治疗虽可使线粒体指标恢复正常，却未能实现HBsAg清除；这进一步表明PegIFN-α治疗可同步激活免疫、重塑代谢，是慢乙肝患者实现持久HBsAg清除的关键，该发现为靶向先天免疫和T细胞应答的临床治愈优化治疗策略提供了新方向。

参考文献：

Zhang Y, Han X, Xu C, et al. Mitochondrial metabolic remodeling predicts therapeutic response to PegIFN-α in chronic hepatitis B[J]. Front Cell Infect Microbiol. 2026, 15: 1719456.