热量一样、体重掉得一样，为什么生酮饮食多减了46%的肝脂肪？

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导语

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，与肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关。生活方式干预、尤其是减重，是MASLD治疗的基石。然而，在饮食策略的选择上——究竟是低碳水生酮饮食更优，还是常规减重饮食更佳——学界一直存在争议。

近日，芬兰赫尔辛基大学Sami F. Qadri、Panu K. Luukkonen团队联合耶鲁大学Gerald I. Shulman、Hannele Yki-Järvinen等学者，在国际顶级肝脏病学期刊《Journal of Hepatology》发表了一项重要研究。他们通过严谨的交叉设计临床研究，首次在人体中对比了热量相同但碳水化合物含量不同的两种减重饮食对MASLD患者肝脏脂肪含量、肝脏线粒体代谢及全身代谢组的影响，揭示了生酮饮食减肝脂效果更佳背后的代谢机制，同时也对其潜在风险提出了警示。

PART 01

研究设计：精准匹配热量的交叉对照试验

研究招募了10名成年受试者（4名女性、6名男性），他们均来自既往代谢研究队列，基线时肝脏脂肪含量各异。每位受试者先后接受为期6天的低热量非生酮饮食（ND）和低热量生酮饮食（KD），两次干预之间设有长达858±81天的洗脱期。

两种饮食的热量摄入均设定为受试者习惯性能量摄入的70-75%：

· 非生酮饮食（ND）：每日约1,460千卡，宏量营养素比例为19%蛋白质、39%脂肪、42%碳水化合物。

· 生酮饮食（KD）：每日约1,440千卡，严格限制碳水化合物摄入（<25克/天），宏量营养素比例为29%蛋白质、65%脂肪、6%碳水化合物。

两种饮食的膳食纤维含量相同（15克/天）。研究采用了先进的稳定同位素示踪技术（包括[²H₇]葡萄糖、[¹³C₄]β-羟基丁酸和[3-¹³C]乳酸输注），结合质子磁共振波谱（¹H-MRS）、磁共振弹性成像（MRE）以及位置特异性同位素示踪剂NMR分析（PINTA）方法，在饮食干预前后分别对受试者的肝脏脂肪含量、肝脏硬度、肝脏线粒体三羧酸（TCA）循环氧化速率、内源性葡萄糖产生速率等指标进行了精准量化。

PART 02

核心发现：热量相同，生酮饮食减肝脂效果更优

尽管两种饮食造成的能量赤字和体脂减少量相似，但生酮饮食带来的肝脏脂肪（IHTG）降幅显著更大。

肝脏脂肪减重效果：生酮饮食使IHTG下降了28.9%，而非生酮饮食下降了19.8%——生酮饮食的减肝脂效果高出46%。

体重：生酮饮食减重3.0±0.3kg，非生酮饮食减重2.4±0.3kg。这约600克的差异主要源于生酮饮食期间肝糖原和肌糖原耗竭所伴随的水分丢失。

体脂：体脂率的下降在两组间并无显著差异。

肝脏硬度：肝脏硬度（MRE评估的纤维化指标）在6天的时间窗口内未发生明显变化。

PART 03

胰岛素与脂代谢：生酮饮食诱导“类饥饿”代谢状态

为什么热量相同、体脂减少相似，生酮饮食却能让肝脏脂肪减得更多？研究通过示踪技术揭开了背后的代谢图景。

生酮饮食使血清胰岛素浓度骤降54%，而非生酮饮食仅下降18%。胰岛素是抑制脂肪分解的关键激素，其大幅下降促进了外周脂肪组织的水解：

1. 血清非酯化脂肪酸（NEFA）在生酮饮食组升高了52%，而非生酮饮食组仅升高20%。

2. 内源性β-羟基丁酸（酮体）的产生速率在生酮饮食组从149±32激增至598±60μmol/min，而非生酮饮食组仅从144±33升至248±33 μmol/min。

3. 肝脏胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）在生酮饮食组下降了59%，是非生酮饮食组（21%）的将近3倍。

图1. C：ND和KD干预前后血清非酯化脂肪酸含量

D：ND和KD干预前后内源性β-羟基丁酸产生速率

图2. E：ND和KD干预前后HOMA-IR变化

这些数据表明，生酮饮食通过大幅降低胰岛素，将机体推入一种“类饥饿”的代谢状态——脂肪动员增强，大量脂肪酸涌入肝脏，被线粒体β-氧化分解，生成乙酰辅酶A，进而被分流至生酮途径。

PART 04

线粒体代谢：生酮饮食抑制TCA循环氧化，升高还原应激

通过PINTA方法，研究量化了肝脏线粒体丙酮酸羧化酶通量（V_PC）和柠檬酸合酶通量（V_CS）。结果显示：

V_PC/V_CS比值在生酮饮食组升高了46%（从2.4±0.3升至3.5±0.2），而非生酮饮食组仅升高18%（从2.2±0.2升至2.6±0.2）。

由于V_PC在两种饮食下均保持不变，V_CS/V_PC比值的升高完全归因于柠檬酸合酶通量（V_CS）的下降——生酮饮食使V_CS下降了34%（从172±20降至114±12μmol/min），而非生酮饮食的降幅（10%）无统计学意义。

图3. A：ND和KD干预前后肝脏线粒体（VₚC/V_CS）

B：ND和KD干预前后肝脏线粒体（VₚC）的变化

C：ND和KD干预前后肝脏线粒体（V_C S）的变化

图4. A：血浆[β-OHB]/[AcAc]比值

B：ND和KD干预前后[乳酸]/[丙酮酸]比值

C：ND和KD干预前后α-OHB的变化

柠檬酸合酶是TCA循环的限速酶，其通量下降意味着线粒体对乙酰辅酶A的终端氧化能力被抑制。与此同时，生酮饮食使肝脏线粒体氧化还原状态（[NADH]/[NAD⁺]比值）升高了51%（以血浆β-OHB/乙酰乙酸比值衡量），而非生酮饮食组无变化。全身细胞质氧化还原状态（以血浆乳酸/丙酮酸比值和α-羟基丁酸衡量）也仅在生酮饮食组显著升高。

研究指出，TCA循环的抑制很可能是线粒体还原应激升高的直接后果——过多的NADH会反馈抑制TCA循环中多个依赖NAD⁺的脱氢酶步骤。这与既往60小时禁食研究中观察到的现象高度一致：禁食同样使肝脏V_CS下降约50%，伴随线粒体还原应激显著升高。

PART 05

代谢组学：生酮饮食独特的血液代谢指纹

研究还对血浆进行了高通量靶向代谢组学分析，覆盖酰基肉碱、氨基酸、TCA循环中间产物等多个维度。

两种饮食的共同变化包括：甘油三酯下降约20%、多种糖异生氨基酸（丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸）降低。但生酮饮食展现出一系列独有的代谢特征：

· 支链氨基酸（BCAAs）大幅升高：亮氨酸+53%、异亮氨酸+78%、缬氨酸+45%。同时其分解代谢中间产物异丁酰肉碱和异戊酰肉碱也显著升高，提示BCAA氧化增强。

· TCA循环中间产物升高：柠檬酸+33%、顺式乌头酸+30%、异柠檬酸+19%。

· 乙酰肉碱升高90%，乙酸盐升高72%。

· 甘氨酸下降9%，天冬氨酸下降22%。

研究特别指出，生酮饮食诱导的这些代谢变化与饥饿状态下的表现高度相似——支链氨基酸升高、酮体生成增强、TCA循环受抑，均是在碳水化合物匮乏时机体优先保障大脑等葡萄糖依赖组织供能的适应性反应。

PART 06

临床启示

尽管生酮饮食在6天内实现了更大幅度的肝脏脂肪下降和胰岛素敏感性改善，但其带来的线粒体还原应激升高和TCA循环氧化抑制令人担忧。生酮饮食带来的快速肝脂下降，可能以诱导潜在的线粒体还原应激为代价。这种代谢重编程究竟是短期适应还是长期危害，尚需进一步研究。对于已处于进展期MASLD的患者，生酮饮食的使用应当格外谨慎。

总结

这项发表于《Journal of Hepatology》的研究，通过精准匹配热量的交叉设计，首次在人体中揭示了生酮饮食相比非生酮饮食在减肝脂方面更具优势的深层机制：大幅降低胰岛素→促进脂肪水解→增强肝脏脂肪酸β-氧化→增加乙酰辅酶A生成→升高线粒体还原应激→抑制TCA循环氧化→将乙酰辅酶A分流至生酮途径。这条完整的代谢链条解释了为什么在热量和体脂下降相似的情况下，生酮饮食能更快地清除肝脏脂肪。

然而，疗效的另一面是风险。生酮饮食诱导的线粒体还原应激和TCA循环抑制，恰恰是与进行性肝损伤相关的代谢特征。这一发现提醒我们：在追求快速降肝脂的同时，不能忽视潜在的线粒体毒性。未来的研究需要进一步明确不同减重饮食在长期应用中的安全性和有效性，为MASLD患者提供真正个体化的营养治疗方案。

参考文献

Qadri SF, Porthan K, Dufour S, et al. Distinct effects of ketogenic and non-ketogenic weight-loss diets on hepatic steatosis and mitochondrial metabolism in MASLD. J Hepatol. 2026.