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本周二(4月20日),美国退伍军人医疗系统、南卡罗莱纳大学、弗吉尼亚大学等机构联合在medRxiv预印发表题为“Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19”(美国退伍军人医院使用羟氯喹治疗新冠肺炎的疗效)的最新一项研究显示,曾被美国总统特朗普力荐的抗疟疾药物羟氯喹,在对全美退伍军人医院中的使用治疗新冠肺炎病例进行的大规模分析中发现羟氯喹并未显示出任何益处。研究人员在报告中写到,与标准护理组相比,接受羟氯喹治疗的患者死亡人数更多。
Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19,doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920
这项研究是由美国退伍军人医疗系统、南卡罗莱纳大学、弗吉尼亚大学等机构共同完成的。研究人员对所有美国退伍军人医院因新冠肺炎住院患者使用羟氯喹和阿奇霉素的临床结果之间的关联进行了回顾性分析。
尽管有关在新冠肺炎患者中使用羟氯喹的数据有限且疗效不一,但美国食品药品监督管理局(FDA)仍然在3月28日签发了一项紧急使用授权,允许磷酸氯喹和硫酸羟氯喹用于新冠患者治疗。目前基于有限的观察证据,羟氯喹单独或与阿奇霉素联用已广泛用于新冠肺炎治疗。
图1. 各治疗分组情况,Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19,doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920
该研究中通过对3月9日至2020年4月11日美国退伍军人健康管理局医疗中心确诊的新冠肺炎368名男性住院患者的数据进行回顾性分析,并根据患者单独使用羟氯喹(HC,n = 97)或羟氯喹联合阿奇霉素(HC + AZ,n = 113)作为标准支持疗法(无HC,n = 158)之外的治疗方法进行分类。
图2. 各组临床结局情况,接触羟氯喹(HC)或羟氯喹联合阿奇霉素(HC + AZ),Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19,doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920
研究将是否死亡、是否机械通气作为主要临床结局。使用竞争风险比例回归,竞争风险是指在观察队列中,存在某种已知事件可能会影响另一种事件发生的概率或者是完全阻碍其发生,则可认为前者与后者存在竞争风险。竞争风险模型适用于多个终点的生存数据,通过倾向评分匹配 (Propensity score matching),从而确定了治疗与主要结局之间的关联。
在对368位新冠肺炎患者中(HC,n = 97;HC + AZ,n = 113;无HC,n = 158),共有70例死亡。未接受治疗的患者与HC和HC + AZ相比,羟氯喹(无HC)的死亡率最低。采用羟氯喹(HC)组或羟氯喹联合阿奇霉素(HC + AZ)组和无羟氯喹(No HC)组的死亡率分别为27.8%,22.1%,11.4%。
图3. 各组通气治疗情况,Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19,doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920
患者在住院期间的不同时间接受通气治疗。HC组,HC + AZ组和无HC组的通气率分别为13.3%,6.9%和14.1%。与无HC组相比,HC组全因死亡风险更高(调整后的危险比为2.61;95%CI为1.10至6.17;P = 0.03),但在HC + AZ组中则不会(因调整后的危险)比率为1.14;95%CI为0.56至2.32;P = 0.72)。
图4. 各治疗组调整后的危险比情况,Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19,doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920
HC组(调整后的危险比为1.43;95%CI,0.53至3.79; P = 0.48)与HC + AZ组(调整后的危险比,0.43; 95%CI,0.16至1.12)相比无HC组的通气风险相似。
总之,没有证据表明使用羟氯喹与阿奇霉素一起使用或不与阿奇霉素一起使用能降低新冠肺炎住院患者机械通气风险与全因死亡风险。与之相反的,单独使用羟氯喹与标准治疗组相比死亡风险增加,通气状态评估及代谢、血液学参数基线比较似乎更加严重。
研究人员在文章中表示,并未追踪相关副作用,但指出羟氯喹可能已经损害了其他器官。长期以来,羟氯喹具有潜在的严重副作用,包括心脏骤停而猝死等。
美国佛州退伍军人医院,AP
研究指出对美国退伍军人医疗系统的新冠肺炎患者进行回顾性分析羟氯喹和阿奇霉素的使用与临床结局之间的关联。世界各国在等待正在进行的前瞻性试验结果的同时,这项美国最完整的全国性研究之一的发现,各国可以加快对羟氯喹药物疗效的了解。
需要注意的是这项全国性研究并非严格的随机对照实验,但这是迄今美国采用羟氯喹使用或不使用联合抗生素阿奇霉素治疗新冠肺炎的最大回顾性分析研究。尽管该研究对许多相关的混杂因素,包括合并症、药物、实验室检测异常等进行了倾向得分调整,但仍不能排除选择偏见或残留混杂的可能性。并且该研究队列仅涵盖中位年龄超过65岁的男性,其中大多数是黑人(美国黑人人群新冠肺炎住院率也更高)。因此,结果可能不会必然反映全人群,妇女或较年轻住院人群、儿童的临床结局。
据悉,这项未经同行评议的研究已投稿至《新英格兰医学》杂志,并在medRxiv在线发布。
美国NIH临床治疗的指导方针相关阐述,https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/
美国NIH发布最新的临床治疗的指导方针称,目前仍然没有药物被证明可安全有效地治疗新冠肺炎。尽管医学文献和外行报道中都报道了使用多种药物成功治疗新冠肺炎的报道,但仍需要确定的临床试验数据来确定该病的最佳治疗方法。
来自接受羟氯喹(HCQ)和阿奇霉素(AZM)治疗的COVID-19患者的心电图(ECG),Inpatient use of mobile continuous telemetry for COVID-19 patients treated with hydroxychloroquine and azithromycin,DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrcr.2020.03.017
NIH在指南中指出羟氯喹和阿奇霉素的组合与新冠肺炎(COVID-19)患者的QTc延长有关。QTc延长会增加心脏性猝死的风险。由于存在潜在毒性,该指南反对使用羟氯喹和阿奇霉素治疗新冠肺炎,除非用于临床试验中。
美国CDC也已将羟氯喹用药指南撤下,并声明称“美国FDA没有批准任何药物或其他疗法来预防或治疗新冠肺炎”,并补充说“羟氯喹和氯喹正在进行临床试验”。
全球已有多项羟氯喹相关的前瞻性、随机试验目前正在进行中,将提供有关安全性和有效性的信息。
本月初,巴西科学家停止了一项氯喹的临床试验研究(临床试验编号:NCT04323527),氯喹是一种类似于羟氯喹的老药。该临床试验是由巴西马瑙斯(Manaus)实施开展的,计划招募440名重症新冠肺炎患者,以测试两种剂量的氯喹疗效,但研究人员报告说,仅对81名患者进行了治疗。其中一组,每天两次服用600毫克,连续10天的人中有四分之一出现了心律问题,趋势表明该组中有更多的死亡发生,因此科学家停止了该部分研究。研究人员指出,治疗后只有一名巴西研究参与者的咽拭子没有病毒迹象。
No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial,medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060699
最近的另一项来自法国巴黎第十二大学 (Université Paris-Est Créteil )研究中,在181名新冠肺炎患者中,大约一半的人在入院后48小时内服用了羟氯喹,而另一半则没有。研究发现两组的死亡率或入住ICU比例在统计学上均无显著差异。但发现8名服用羟氯喹的患者出现了心律异常,不得不停止服用。
迪迪埃·拉乌特(Didier Raoult)推特
但法国巴黎第十二大学这项研究也受到一直支持应用氯喹治疗新冠病毒的法国顶级传染病学家迪迪埃·拉乌特(Didier Raoult)的质疑,要求作者能否解释为什么对照组中有8例接受羟氯喹治疗的患者,并且要求他们能否将这些患者的临床结果告知公众。
据《新闻周刊》(news week)此前报道,瑞典VästraGötaland地区的几家医院也已停止对新冠肺炎患者服用氯喹,原因是该药物引起了抽筋和周围视力丧失等不良副作用。
这项来自美国退伍军人医疗系统的研究医学界在社交网络上也激起对特朗普此前多次推崇羟氯喹的质疑之声。包括美国联邦政府首席传染病专家、国家过敏和传染病研究所(NIAID)所长安东尼福西(Anthony Fauci)在内的许多医生一直对这种药物持怀疑态度,认为此药的疗效尚未得到证实。
正如美国威斯康星大学麦迪逊分校的感染控制和预防医学主任Nasia Safdar博士对美国退伍军人医疗系统的这项研究评论所说:我认为我们所有人对此感到不知所措,但现在我认为人们已经意识到我们不知道羟氯喹是否有效,这个问题需要更多的研究。
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