Nat Commun 西安交通大学朱文华/孟列素团队揭示几丁质酶样蛋白通过对CD36去糖基化修饰调控巨噬细胞胆固醇代谢

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动脉粥样硬化是冠心病、心肌梗死、脑梗死等重大心脑血管疾病的核心病理基础，其发生发展与巨噬细胞脂质代谢紊乱、泡沫细胞形成及血管慢性炎症密切相关。尽管临床他汀类药物与抗血小板治疗广泛应用，但动脉粥样硬化所致心血管事件残余风险仍居高不下，寻找调控巨噬细胞脂质稳态的关键分子与干预靶点，已成为当前心血管领域的研究热点与迫切需求。

几丁质酶样蛋白(CLPs)属于哺乳动物18糖苷水解酶家族，虽不具备经典几丁质酶催化活性，但在炎症、代谢性疾病中呈现异常高表达。临床研究提示，人源CHI3L1、CHI3L2在动脉粥样硬化中显著升高，且与病变严重程度密切相关。然而，CLPs家族是否直接参与动脉粥样硬化进程以及通过何种机制调控巨噬细胞胆固醇代谢与泡沫细胞生成，此前尚未明确。

2026年4月8日，西安交通大学朱文华、孟列素教授团队在Nature Communications发表题为“Chitinase-like proteins de-N-glycosylating CD36 modify cholesterol metabolism in atherosclerotic macrophages”的研究成果。该研究首次证实，巨噬细胞来源的CLPs (小鼠CHIL3和人CHI3L2)可作为内源性糖苷酶，直接结合并对清道夫受体CD36进行N-糖基化水解修饰，促进脂质摄取并抑制胆固醇外流，进而驱动泡沫细胞形成及动脉粥样硬化斑块进展。更为重要的是，研究证实CHI3L2中和抗体可显著抑制动脉粥样硬化发生发展，为临床提供全新诊断标志物与治疗策略。

研究人员首先通过临床样本、动脉粥样硬化小鼠模型、单细胞测序等多种手段证实，CLPs在动脉粥样硬化斑块巨噬细胞中特异性高表达，且表达水平随病变进展持续升高。为明确CLPs在动脉粥样硬化中的功能，研究团队繁育和构建了Chil3缺失的congenic小鼠及人源化CHI3L2转基因小鼠。结果显示，Chil3缺失可显著降低小鼠主动脉斑块负荷、减少巨噬细胞浸润、增加胶原含量，提高斑块稳定性；而过表达人CHI3L2则可逆转上述保护效应，显著加重动脉粥样硬化病变。骨髓移植实验与髓系特异性敲入模型进一步证实，CLPs主要通过巨噬细胞依赖的方式促进动脉粥样硬化发生发展。

机制研究中，研究人员利用免疫共沉淀、质谱鉴定、糖基化位点突变等实验首次发现，CLPs并不依赖蛋白结构域结合CD36，而是通过识别CD36胞外段的N-糖链实现特异性相互作用。进一步糖基化定量质谱证实，CLPs具备糖苷酶活性，可直接水解CD36的N220、N321等位点糖基，增强CD36内吞效率，显著提升巨噬细胞对ox-LDL的摄取能力。同时，CLPs通过脂质过载激活mTOR信号通路，促使巨噬细胞向促炎表型转换，进而抑制PPARγ表达，并下调ABCG1介导的胆固醇外流，使巨噬细胞同时出现“进脂增多、排脂减少”的双重代谢失衡，最终大量形成泡沫细胞。单细胞测序结果显示，CLPs还可通过调控巨噬细胞分泌组，促进血管平滑肌细胞向泡沫样、类成骨样表型转换，加剧斑块脂质蓄积与钙化。

基于上述关键机制，研究团队进一步探索了靶向CLPs的转化治疗潜力。体外实验显示，CHI3L2中和抗体可显著阻断CLPs诱导的巨噬细胞脂质沉积与ox-LDL摄取。在体动物实验证实，CHI3L2中和抗体治疗可显著减小动脉粥样硬化斑块面积、降低斑块负荷；同时，在斑块消退模型中同样表现出显著治疗效果。

综上所述，本研究首次揭示CLPs通过糖苷酶活性修饰CD36调控巨噬细胞胆固醇代谢的全新机制，完善了动脉粥样硬化免疫代谢调控网络，同时证实CHI3L2可作为动脉粥样硬化新型标志物与治疗靶点，为临床精准防治心脑血管疾病提供了全新思路与策略。

西安交通大学王宇为该论文第一作者，西安交通大学朱文华教授、孟列素教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、陕西省重点研发计划等项目资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71388-x