J Hepatology： Toll样受体4是预防和治疗肝衰竭的治疗靶标
2020-02-22 不详 MedSci原创
Toll样受体4（TLR4）在介导急性肝衰竭（ALF）和急性慢性肝衰竭（ACLF）的器官损伤中起重要作用。在这里，研究人员评估了抑制TLR4信号传导是否可以改善肝功能衰竭并作为一种潜在的治疗方法。
背景和目标
Toll样受体4（TLR4）在介导急性肝衰竭（ALF）和急性慢性肝衰竭（ACLF）的器官损伤中起重要作用。在这里，研究人员评估了抑制TLR4信号传导是否可以改善肝功能衰竭并作为一种潜在的治疗方法。
材料与方法
研究人员在来自肝硬化患者的血浆样本和肝活检样品中测量循环中的TLR4配体和肝TLR4的表达。TAK-242（TLR4抑制剂）在 ACLF（胆管结扎+脂多糖（LPS）；四氯化碳+ LPS）和ALF（半乳糖胺+ LPS）的啮齿动物模型中以10mg / Kg 进行了体内试验，并在人单核细胞上进行了体外试验（THP-1）和肝细胞（HHL5）.的体内治疗效果进行了评估，器官损伤和细胞因子释放以及在体外分别通过测量IL-6，IL1B或细胞损伤（TUNEL）。
结果
在肝硬化患者中，肝TLR4表达上调，循环TLR4配体增加（p <0.001）。啮齿动物中的ACLF与从ALF中的凋亡细胞死亡转变为非凋亡形式的细胞死亡有关。TAK-242降低了LPS诱导的肝细胞和单核细胞中细胞因子的分泌和细胞死亡（p = 0.002）。在ACLF的啮齿动物模型中，施用TAK-242可改善无昏迷生存率，降低肝脏和肾脏中肝细胞死亡的程度（p = 0.048），并降低循环细胞因子水平（IL1b p <0.001）。在ALF TAK-242的啮齿动物模型中，可以预防器官损伤（p <0.001）和全身性炎症（IL1b p <0.001）。
结论
这项研究表明，TLR4信号传导是ACLF和ALF发生的关键因素，其抑制作用可改善器官损伤的严重程度和预后。TAK-242对肝衰竭患者可能具有治疗意义。
原始出处：
Cornelius Engelmann. Et al. Toll-like receptor 4 is a therapeutic target for prevention and treatment of liver failure. J Hepatology. 2020.
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