庄辉院士：慢性乙肝功能性治愈定义更新与争议

乙型肝炎（乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球严重的公共卫生问题。基于乙肝疫苗防控策略取得了举世瞩目的成就，全人群 HBV感染的 流行率已显著下降 。但是，由于现存的慢性 HBV 感染者基数庞大，全球每年有 110 万人死于慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB）所导致的终末期肝病。

近年来，随着对HBV感染机制和免疫学研究的不断深入，对现有乙肝抗病毒药物治疗策略的优化和新药研发的进展，CHB功能性治愈已不是梦，受到国内外肝病医生和广大CHB患者的广泛关注。近日，北京大学医学部庄辉院士分享了《慢性乙肝功能性治愈定义更新与争议》的精彩报告。肝胆相照平台特将该报告的精华部分整理成文，以飨读者。

一、 慢性乙肝功能性治愈定义更新

2013年Block首先提出慢性乙肝功能性治愈，其定义经多次更新，2023年美国和欧洲肝病学会联席会议发布了关于CHB功能性治愈的定义^{[1, 2]}，无肝硬化的CHB患者经现有或新抗病毒药物治疗后，达到如下标准：（1）HBsAg<0.05 IU/ml（伴或不伴抗-HBs阳转）；（2）HBV DNA<10 IU/ml；（3）HBeAg消失（伴或不伴抗-HBe阳性）；（4）抗-HBc阳性；（5）ALT<正常值上限（ULN：男30 U/L，女19 U/L）；（6）肝组织学明显改善；（7）上述指标持持续维持不变；（8）HBV ccc DNA存在，不活动；（9）整合的HBV DNA存在，但明显减少；（10）巩固治疗24周；（11）停药后随访24周上述指标仍维持不变（图1）。

图1 CHB功能性治愈示意图

CHB功能性治愈的关键是宿主对HBV特异性T细胞免疫恢复^{[3, 4]}。CHB患者获得功能性治愈后，肝细胞核内HBV cccDNA池变小，活性降低，导致不能转录病毒RNA；整合的HBV DNA少见，不能表达HBsAg^[5]（图2）。

图2  CHB功能性治愈后，肝细胞核内HBV cccDNA池、整合的HBV DNA量和活性显著下降

高志良教授团队对47例CHB功能性治愈患者的肝内HBV cccDNA和整合HBV DNA进行检测，结果显示，31.9%（15/47）患者HBV cccDNA转阴，74.5%（35/47）患者肝内HBsAg检测不到，23.4%患者肝细胞内HBV cccDNA和HBsAg均检测不到^[6]。

根据2006年全国乙肝流调数据^[7]，单项抗-HBc 阳性的人群占比 34.11%，据此推算，估计我国自发获得HBV功能性自愈者约4.8亿人，这些人群一般乙肝不会复发。CHB患者自发或抗病毒治疗获得功能性治愈后，在免疫功能正常的情况下 (不接受放疗、化疗和免疫抑制剂治疗，以及注射毒品等)，可持久维持对HBV特异性T细胞免疫 (表1)，说明功能性治愈是持久的。

表1  自发或治疗获得的CHB功能性治愈患者的持久性

Lok等^[8]报告的CHB功能性治愈者血清HBsAg持久消失率较低，为82%，其原因是该研究入组者中，有不符合现行CHB功能性治愈定义的患者 ，停药前HBsAg仅检测1次及以上（要求至少检测3次仍维持不变），停药后仅随访1周及以上 (要求随访24周仍维持不变)。

一些感染性疾病治愈或自愈后，体内存在非活动性病原较为常见^[9]，例如：① 活动性结核病治愈或自愈后，原发灶内可能存在少量结核分枝杆菌，当机体免疫功能低下时，可能再活动，严重者可发生粟粒性结核等；② 水痘-带状疱疹病毒，原发感染康复后，少量病毒可潜伏于脊髓后根神经节或脑神经的感觉神经节中，当机体免疫功能低下时，病毒可再活动，发生疱疹或带状疱疹；③单纯疱疹病毒、CMV、EBV等也有类似情况。慢性乙肝功能性治愈与上述感染类似。

二、 慢性乙肝功能性治愈是否为隐匿性乙型肝炎病毒感染 (occult HBV infection, OBI)？

2023年发布的美国和欧洲肝病学会联席会议关于治愈慢性乙肝和丁肝临床试验设计和治疗终点指导[1]建议CHB功能性治愈的定义是：停药24周后HBsAg<LLOQ (<0.05 IU/ml)，伴或不伴抗-HBs阳转；HBV DNA<LLOQ (<10 IU/ml)。但隐匿性HBV感染 (occult HBV infection, OBI) 的定义^[8]是：肝脏和/或血液中有复制活性的HBV DNA (即有活性的HBV cccDNA)，但用现行试剂检测血中HBsAg为阴性。因此，CHB功能性治愈与OBI是两个不同的概念，其主要区别见表2。

表2 慢性乙肝功能性治愈与OBI的主要区别

HBV变异株 (S逃逸株、S启动子变异株、剪切变异株) 感染导致OBI较为常见，其病毒学标志物和临床特点与慢性乙肝功能性治愈不同。S逃逸突变株和S启动子突变株感染的血清HBV DNA水平类似显性HBV感染^[10]（图3）。

图3  S逃逸突变株和S启动子突变株感染的血清HBV DNA水平类似显性HBV感染

OBI存在不同的临床类型：① 急性乙肝自发康复→OBI→功能性自愈；② 慢性HBV感染： ”免疫耐受期”→”免疫活动期“→”非活动期“→OBI，如宿主对HBV特异性T细胞免疫完全恢复，可获得功能性治愈或自愈；如宿主对HBV特异性T细胞免疫未恢复或耗竭，OBI可持续维持。因此，从CHB疾病进程来看，OBI是在功能性治愈之前。图4所示，急性乙肝自发康复至功能性自愈的过程，其关键是宿主对HBV特异性T细胞免疫是否恢复^[11]。

图4  急性乙肝自发康复过程

慢性乙肝功能性治愈或自愈过程见图5^[12]。

图5 慢性乙肝发展至功能性治愈或自愈过程

CHB功能性治愈与OBI最大区别是对HBVT细胞免疫应答恢复还是未恢复或耗竭。CHB功能性治愈患者对HBV特异性T细胞免疫恢复，停药后不会复发或肝炎发作。OBI患者对HBV特异性T细胞免疫未恢复或耗竭，停药后多复发或肝炎发作 (图6)。

图6 CHB功能性治愈与OBI最大区别：对HBV免疫应答恢复与未恢复或耗竭

三、 总结

1. 目前功能性治愈是慢性乙肝满意的治疗终点。

2. 慢性乙肝功能性治愈不是OBI，功能性治愈患者对HBV特异性T细胞免疫恢复，停药后一般不会复发或肝炎发作。OBI患者对HBV特异性T细胞免疫未恢复或耗竭，停药后多复发或肝炎发作。

【参考文献】

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