尚琨/肖海华/王晓君团队Adv Sci：一种新型锌(II)声敏剂可通过促进乳腺癌细胞焦亡增强肿瘤免疫响应

声动力疗法（SDT）是一种新兴的肿瘤治疗方法，其原理在于通过低强度治疗性超声(1.0 MHz,0.5 - 2.5 Wcm^-2)激发声敏剂，产生活性氧(ROS)，进而杀伤肿瘤细胞。SDT的效果与声敏剂产生ROS的效率高度相关。一些被用作声敏剂的染料(例如Ce6、ICG)，虽然取得了一定的成功，但其在超声下产生ROS的效率仍有待提高。此外，声敏剂在肿瘤部位能否有效富集，也影响着SDT治疗效果的优劣。

北大人民医院尚琨博士从临床对精准诊疗技术的需求出发，致力于纳米诊疗一体化的材料系统设计，发展了结构、功能、分子等层面的生物成像新技术，为疾病精准诊断、免疫增强和协同等方面提供了多尺度、可视化的有效手段。在前期的工作中，开发了用于双模态成像引导Pt(IV)前药递送的新型合成高密度脂蛋白纳米盘sHDL@Pt(Adv. Mater.2025,37,e06011)以及用于近红外荧光成像和声动力治疗的双核铱(III)纳米粒NanoIr(Adv. Mater.2024,36,2406815)，实现了肿瘤精准治疗。

近期，北大人民医院尚琨博士联合中科院化学研究所肖海华研究员以及首都医科大学王晓君等人首次开发了一种用于乳腺癌治疗的新型锌(II)声敏剂ZnTP。作者在前期诊疗一体化相关工作的基础上，将DSPE-PEG₂₀₀₀与ZnTP共组装为纳米粒NPZn，并通过荧光成像，确定了NPZn可以在肿瘤部位显著富集。此外，研究证明，在超声(US)辐照下，NPZn可以特异高效地产生单线态氧，进而诱导乳腺癌细胞焦亡并释放炎性因子，从而增强抗肿瘤免疫响应。相关工作以“A Novel Zinc(II) Complex for Sonodynamic Therapy Induces Pyroptosis of Breast Cancer Cells and Enhances Anti-Tumor Immune Response”为题发表在Advanced Science。

【文章要点】

锌(Ⅱ)配合物因其优异的生物安全性和生物相容性而在癌症治疗中备受关注。其中，酞菁-锌(Ⅱ)配合物作为光敏剂,在光动力疗法(PDT)上展现出了优异的效果。鉴于锌(Ⅱ)配合物作为光敏剂具有强大的ROS产生能力和较好的生物相容性，作者推测采用锌元素开发声敏剂，可能具有优异的声动力治疗效果。

为此，作者开发了一种用于SDT的锌(II)配合物ZnTP。ZnTP由一个锌原子中心和两个三联吡啶芘配体组成。首先，作者探究了ZnTP作为声敏剂的性能。研究表明，相较于常用的声敏剂Ce6，ZnTP具有更为高效的ROS产生能力。接着，作者进一步分析了ZnTP作为声敏剂产生ROS的来源。作者通过ROS探针DPBF，单线态氧探针TEMP以及羟基自由基探针MB，确定了ZnTP在超声辐照下，特异性产生单线态氧(¹O₂)。

基于ROS是细胞焦亡的主要诱因，作者推测ZnTP在超声辐照后可以诱导乳腺癌细胞焦亡，并通过明场显微镜下观察到的焦亡小泡，证实了这一猜测。随后，作者通过WB分析了ZnTP导致乳腺癌细胞焦亡的原因，并证明了ZnTP通过cleavedcaspase-3和N-GSDME途径导致乳腺癌细胞发生焦亡。

由于ZnTP的水溶性较差，作者进一步将ZnTP和商用两亲性聚合物DSPE-PEG₂₀₀₀共组装为NPZn。鉴于声敏剂在肿瘤部位的富集程度与声动力治疗效果密切相关，作者在前期诊疗一体化材料设计的相关基础上，通过活体成像系统(IVIS Spectrum)研究了Cy7.5标记的NPZn(NPZn@Cy7.5)在4T1荷瘤小鼠的体内分布情况。研究表明，尾静脉注射NPZn@Cy7.5后，小鼠肿瘤部位的荧光信号强度随着时间增加逐渐加强，并于36 h达到峰值。此外，主要器官以及离体成像的结果显示，肿瘤组织的荧光强度仅次于肝脏荧光强度。上述结果共同证明了NPZn可以在肿瘤部位有效蓄积。

最后，作者进一步通过尾静脉给药对4T1荷瘤小鼠进行治疗。研究表明，NPZn+ US具有优异的抗肿瘤效果，并且可以促进DC细胞成熟，M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞分化，T细胞分化为CD8⁺T细胞，从而增强抗肿瘤免疫响应。

【结论与展望】

综上所述，作者提供了一种为声动力治疗设计的新型的锌(II)配合物ZnTP，其在超声辐照下高效特异地产生¹O₂。作者进一步通过DSPE-PEG₂₀₀₀与NPZn共组装，提高了ZnTP在肿瘤部位的富集程度。在超声辐照下，大量的¹O₂积累可诱导乳腺癌细胞通过cleavedcaspase-3释放N-GSDME引发焦亡，并释放IL-1β等炎性因子，诱导DC细胞成熟，巨噬细胞向M1型极化，激活免疫响应，并进一步促进T细胞活化，从而有效抑制了乳腺癌。这项工作为新型锌(II)声敏剂和诊疗一体化的设计提供了参考，并为锌(II)声敏剂在声动力治疗中奠定了基础。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508155