​DLBCL免疫化疗后PET持续阳性不一定意味着复发

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约 80% 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在接受免疫化疗后，根据 PET 扫描评估达到完全缓解，但并非所有未达到代谢完全缓解的患者都会复发。在这些患者中，相当一部分（在一些大型系列研究中为 20% - 40%）的 PET 扫描是假阳性，尤其是当 PET 扫描评分为 Deauville 4 分时。对这些患者直接进行挽救性全身治疗或放疗可能是有害的。目前看来，非常灵敏的循环肿瘤 DNA（ctDNA） 检测或可区分哪些患者不太可能复发，哪些患者存在残留淋巴瘤。并且应注意，淋巴瘤并非唯一能使 PET 扫描异常的疾病，需要考虑其他诊断。

引言

现在称之为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的疾病，在过去有许多名称，包括网状细胞肉瘤（reticulum cell sarcoma）、弥漫性组织细胞淋巴瘤（diffuse histiocytic lymphoma）和弥漫性大细胞淋巴瘤（diffuse large cell lymphoma）。目前DLBCL 根据基因表达谱（例如，生发中心 B 细胞型 versus 活化 B 细胞型）、应用 Hans 算法的免疫组织化学（生发中心 B 细胞 versus 非生发中心 B 细胞）、特定的遗传异常（例如，BCL2 和 MYC 基因重排）以及独特的原发部位（例如，原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤）进行细分。最近还提出了两种新的 DLBCL 分子分型。然而，所有亚型都有可能治愈。

不言而喻，要实现治愈，患者必须达到完全缓解（CR）（即，无可识别的残留淋巴瘤）。但有时候这一目标在 DLBCL 中存在问题，因为在根除淋巴瘤细胞后，残留的纤维化或炎性肿块可能仍持续存在，使得确定 CR 变得困难。然而，PET 扫描的发展提供了一种方法来判断这些残留肿块中哪些最可能含有活性淋巴瘤。通过将 PET 扫描与 CT 扫描相结合，并在制定了用于半定量评估的 Deauville 评分（表 1）之后，Lugano 标准采纳了识别 CR 患者的标准。评分为 1、2 或 3 分的患者被认为是 CR，评分为 4 或 5 分的患者被认为未达到 CR，反映了治疗失败。

自 1975 年 DeVita 等人的报告显示，即使广泛播散的患者也有可能通过化疗治愈，此后治疗取得了多项进展，包括将最有效的单药多柔比星纳入标准治疗（即 CHOP 方案），在标准化疗方案中加入利妥昔单抗，以及最近使用维泊妥珠单抗的 Pola-R-CHP 方案。目前大多数 DLBCL 患者均能治愈，在大多数研究中，包括 80% - 85% 达到 PET 扫描定义的代谢 CR 的患者。

未达到代谢 CR 的患者的结局

然而并非所有治疗未能达到 CR 的患者都注定会进展。事实上，表 2 列出了来自几个研究的患者数量，这些患者在治疗结束时的 PET 扫描未达到完全缓解，并且在没有进一步治疗的情况下进行了随访。大多数报道都在描述 PET 扫描在确定治疗结果方面的预后价值，作者们报告了无进展生存期，定义为存活（在一篇论文中，非淋巴瘤原因导致的死亡被删失）、无进展且未接受二线治疗。然而在 Freeman 等人的报道中有数量不详的患者确实接受了挽救治疗；在 Dabaja 等人的论文中未使用 Deauville 评分来确定完全缓解。我们经常根据无进展生存曲线估算无进展生存期。

Briglio 等人报告了来自 420 名接受 CHOP 联合奥妥珠单抗、CHOP 联合利妥昔单抗或 CHOP 联合利妥昔单抗联合来那度胺治疗的患者的汇总数据。未达到代谢 CR（即 Deauville 4 或 5 分）的患者中有20% - 35%持续无进展。Kostakoglu 等人报告了一项随机试验中 131 名接受 CHOP 联合奥妥珠单抗或 CHOP 联合利妥昔单抗治疗且未达到代谢 CR 的患者，这些患者中约 40% 在五年时仍持续无进展。Freeman 等人报告了 97 名接受 CHOP 联合利妥昔单抗治疗且未达到代谢 CR 的患者，这些患者的五年无进展率约为 30%。Dabaja 等人报告了 70 名局限期和进展期 DLBCL 患者，接受 CHOP ± 利妥昔单抗治疗，治疗结束时 PET 扫描阳性（该研究未使用 Deauville 量表），5 年无进展生存率约为 35%。Ying-He Li 报告了 56 名接受 CHOP 联合利妥昔单抗治疗但未达到代谢 CR 的患者，大约 48% 的患者持续无进展；有趣的是，他们按 Deauville 评分报告了结果，65% 的 Deauville 4 分患者持续无进展，而 Deauville 5 分患者为 20%。Jeong Won Lee 等人报告了 24 名 I 期或 II 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者，接受 CHOP 联合利妥昔单抗 ± 放疗，未达到代谢 CR ；接受或未接受放疗的患者之间结局无差异，67% 的患者持续无复发。Micallef 等人报告了 8 名接受 epratuzumab（抗 CD22）、利妥昔单抗和 CHOP 治疗且未能达到代谢 CR 的患者 ，其中 50% 的患者未复发。

初始治疗后未达到代谢CR的管理

显然，并非所有在免疫化疗后未能达到代谢 CR 的患者都注定会复发。PET 扫描上的持续异常可能反映出淋巴瘤已知受累部位缓慢消退的 PET 扫描（即 Deauville 4 分），也可能反映另一种疾病过程的新发 PET 高摄取部位（即被解释为 Deauville 5 分），或残留或进展性淋巴瘤（即 Deauville 4 或 5 分）。新的摄取部位相对更可能反映无关的疾病过程，因为 DLBCL 通常是在先前受累的疾病部位进展。

原发性难治性 DLBCL 患者对后续治疗的反应是治疗决策中的重要因素。如果原发性难治性 DLBCL 患者无法治愈，那么对于无症状患者，除了观察等待、寄希望于患者已经治愈并在残留淋巴瘤显现时开始姑息治疗外，没有理由做任何事情。进展性疾病通常伴随症状。关于使用自体骨髓移植治疗原发性难治性或复发性 DLBCL 患者的初步报告显示，对于曾达到缓解且复发后疾病仍化疗敏感的患者，有较高的治愈率。不幸的是，更长时间的随访发现，从未达到初始 CR 的患者无一治愈（图 1）。更新的数据表明，一些未能达到初始 CR 但保持化疗敏感性的 DLBCL 患者可以通过自体骨髓移植治愈。更新的强化挽救治疗，包括 CAR-T 细胞治疗，可以治愈原发性难治性患者 。因此，这些患者的考量已经改变，因为尽管可能性不大，但治愈是可能的。然而应注意，这些挽救治疗存在毒性，要求必须存在残留淋巴瘤才是合理的。

表3列出了治疗结束时 PET 扫描 Deauville 评分为 4 或 5 分的患者的可选方案。明确排除或确认耐药性 DLBCL 的明显方法是进行活检。既往研究发现，在相当高比例的残留 PET 高摄取区域，活检结果为阴性。但采用这种方法存在几个问题，例如残留 PET 高摄取区域的位置可能限制切除性活检的使用。如今在肿瘤学中，类似情况下的多数活检由介入放射科进行。这些活检通常很小，有时难以解释，尤其是在小活检中，只有活检发现残留 DLBCL 或其他诊断才有帮助。阴性活检可能仅仅意味着遗漏了残留淋巴瘤。

鉴于治疗结束时 PET 扫描假阳性数量相当多，观察等待也是一种合理的方法。如前所述，如果不存在治愈性挽救治疗，观察等待对于其他方面无症状的患者来说可能是是合理的。然而，确实存在潜在治愈性治疗选择，许多患者和医疗服务提供者对这种被动方法感到不安。没有标准的方法来使用影像学随访这些患者。在实践中，可与患者共同决策，通常包括约 2 个月后再次进行 PET 扫描。应始终密切随访患者，并在出现新症状、体格检查发现或 LDH 升高时进行影像学检查。

原发性难治性淋巴瘤治愈证据最有力的强化治疗通常在医院给药，发病率相当高，价格昂贵，并有死亡风险。在缺乏残留淋巴瘤确切证据的情况下，一个本已治愈的患者的死亡将是一场悲剧。当然，肿瘤科医生常规对高危乳腺癌、结肠癌等患者进行辅助化疗，以尝试清除微小残留病，因为随机试验表明净效果是治愈更多患者，即使存在风险。即使在采用辅助治疗的肿瘤中，许多患者接受治疗也只是为了让极少数人受益。对于 DLBCL 且在六个周期免疫化疗后治疗结束时 PET 扫描 Deauville 评分为 4 或 5 分的患者，尚无此类研究，但这些患者通常被提供二线治疗。

对于 I 期和 II 期 DLBCL 患者，尤其是伴有大肿块的患者，经常在初始化疗后接受“巩固性”受累野放疗。这些病例的治疗方法通常涉及减少周期的全身治疗（例如，4 周期 R-CHOP）。Lamy 等人报告了一项在非 bulky 局限期 DLBCL 患者中进行的辅助放疗随机试验，这些患者在 4 或 6 周期 R-CHOP-14 后达到 CR。意向治疗分析发现，5 年无事件生存率无改善（89% vs 92%，p = NS）。

在进展期 DLBCL 中，辅助放疗的使用差异更大，但最常用于伴有大块肿物的患者。有一类特殊的进展期 DLBCL 患者，在免疫化疗疗程后，PET 扫描显示似乎是局限性的残留淋巴瘤，尽管没有随机数据支持，但经常接受受累野放疗。Freeman 等人报告了 723 名接受至少六个周期 R-CHOP 治疗的患者，其中完成治疗的 517 名患者治疗结束时 PET 阴性，未接受放疗；206 名患者治疗结束时阳性。对于治疗结束时 PET 阳性且无进展的患者，在可行时提供了放疗。治疗后至少三年的无进展率在 PET 阴性患者中为 83%，在所有治疗结束时 PET 扫描阳性的患者中为 56%。然而在接受辅助放疗的患者中，三年无进展生存率为 76%。有趣的是，定义为 10 厘米肿块的大包块疾病患者，如果达到治疗结束时 PET 阴性且未接受放疗，其结局与无大包块疾病者相同。由于这不是一项随机试验，无法确定放疗对 PET 阳性且接受放疗患者良好结局的贡献，其他数据也质疑其价值。无法或未接受放疗的患者则接受挽救性全身治疗。

Dabaja 等人报告了 294 名 I-II 期和 III-IV 期 DLBCL 患者，接受 CHOP 或 R-CHOP 治疗，患者根据主治医生的偏好接受辅助放疗，该报告分析了中期 PET 扫描阳性对治疗结局的影响，但解释扫描时未使用 Deauville 评分。作者发现，中期 PET 扫描阳性的患者，未接受放疗者的无进展生存期和总生存期较差，但接受放疗抵消了中期扫描阳性的影响。治疗结束时 PET 扫描阳性的患者，仅接受化疗者的 5 年无进展生存率约为 35%，接受辅助放疗者约为 70%。同样，该研究的回顾性性质以及接受放疗标准缺乏一致性，使得难以衡量放疗对结局的贡献。

如果有办法判断这些患者中哪些已经治愈，那将是最好的，那么循环肿瘤 DNA（ctDNA）似乎可能实现这一点。在一项包含 70 名患者的系列研究中，通过 Phased Seq 检测，治疗结束时 ctDNA 检测不到的患者只有一例复发。此外，20 例复发中有 18 例治疗结束时 ctDNA 阳性。在一项比较治疗结束时 PET 扫描与通过 Phased Seq 测量的治疗结束时 ctDNA 的研究中，PET 扫描阴性 versus 阳性患者的 2 年无进展生存率分别为 88% versus 61%。ctDNA 检测不到 versus 可检测到的患者的 2 年无进展生存率分别为 97% versus 29%。对于 PET 扫描阳性的患者，ctDNA 检测不到 versus 可检测到的患者的 2 年无进展生存率分别为 93% versus 30%。特别是在无法进行活检或活检无帮助的患者中，这种方法可用于识别哪些治疗结束时 PET 扫描 Deauville 评分为 4 或 5 分的患者应接受观察而无需进一步治疗。当前的 NCCN 指南建议重复所有初始阳性检测作为治疗结束时确定 CR 的一部分。

最后，应考虑鉴别诊断：应考虑除了残留淋巴瘤或已治愈淋巴瘤患者中缓慢消退的 PET 摄取之外，还有哪些其他情况可能导致 PET 扫描异常。表 4 列出了过去几十年积累的、看似难治性或复发性淋巴瘤且 PET 扫描异常的患者中最终诊断。虽然它们是治疗结束时 Deauville 评分 4 或 5 分的非典型情况，但它们确实会发生，并且针对 DLBCL 的挽救治疗对这些患者是不合适的。

是否有更好的方法解读 PET 扫描并减少假阳性？

Deauville 评分易于理解和应用，已成为 PET 扫描解读的标准方法，并已被纳入指南，治疗结束时 Deauville 评分为 1-3 分高度预测延长的无进展生存期。对于放射科医生盲法阅读相同扫描时 Deauville 评分的可重复性，研究较少。然而，ECOG 一项针对霍奇金淋巴瘤患者的报告发现，三位放射科医生解读中期扫描时，Deauville 评分的一致性为 71%。此外，另一项来自爱荷华州和梅奥诊所的研究发现，不确定的扫描报告率为 20%。目前 Deauville 标准广泛使用，这个问题可能已经不那么突出了。

其他解读 PET 扫描的方法被认为更具临床意义，包括总代谢肿瘤体积、病灶与肝脏 SUVmax 比值，以及结合 ΔSUVmax 和 Deauville 评分。使用人工智能可能会改善 PET 扫描的解读并减少假阳性扫描。

结论

相当一部分 DLBCL 且治疗结束时 PET 扫描异常（即，尤其是那些 Deauville 评分为 4 分的患者）的患者已经治愈。在各种研究中，长期无复发生存率范围为 20% - 67%。对这些患者不加思索地进行放疗或额外化疗可能是有害的。尽管这些患者经常接受挽救性全身治疗，但尚缺乏临床试验表明这种方法能提高最终治愈率。对于看似局限性残留淋巴瘤的患者，使用受累野放疗的证据更好，但还并非理想。看来，使用非常灵敏的 ctDNA 测量可能能够识别不太可能复发的患者和高进展风险的患者。重要的是要记住，淋巴瘤并非唯一能使 PET 扫描异常的疾病，需要考虑（应进行不同处理的）其他诊断。

参考文献

Blood Adv . 2026 Feb 26:bloodadvances.2025019273. doi: 10.1182/bloodadvances.2025019273.