Neuron:科学家发现小胶质细胞过度吞噬星形胶质细胞突起介导高盐饮食引起的高血压

突触周围的星形胶质细胞末端突起(PAP)与突触结构发生紧密接触，可通过胶质递质释放和细胞外谷氨酸清除影响神经元活性，也可通过星形胶质细胞的结构重构影响神经元活动。哺乳期雌性小鼠下丘脑PAP结构收缩促进谷氨酸的细胞外扩散，通过作用于突触前mGluRs，减少突触前谷氨酸释放，并抑制催产素神经元活性。在热量限制饮食下增加海马星形胶质细胞PAP结构与突触的接触，减少谷氨酸的细胞外扩散。

下丘脑巨细胞系统（Hypothalamic Magnocellular System）是下丘脑神经内分泌系统的重要组成部分，由视上核（SON）、室旁核（PVN）等神经核团组成，其主要功能是分泌加压素（VP）和催产素（OT）等激素，参与调节水盐平衡、应激反应及生殖功能。暴露高盐饮食后，VP分泌持续增加，以浓缩尿液并尽量减少水分损失。

2025年8月18日麦吉尔大学Masha Prager-Khoutorsky团队在Neuron杂志发表文章发现慢性高盐饮食可促进下丘脑SON和PVN区域小胶质细胞吞噬星形胶质细胞分支，引起胞外谷氨酸增多，兴奋VP神经元，诱发高血压。

1 高盐饮食促进下丘脑小胶质细胞吞噬星形胶质细胞突起

研究人员发现在暴露高盐饮食1周后大鼠下丘脑SON和PVN区域VP神经元周围GFAP、S100β、ALDH1L1等多个星形胶质细胞标志物荧光蛋白水平降低，Iba1和TMEM119阳性小胶质细胞数量增多，小胶质细胞由分支复杂转变成分支少而短的激活状态。大鼠在接受腹腔注射CSF1R抑制剂PLX3397后暴露高盐饮食1周后SON和PVN区域星形胶质细胞覆盖范围并没有出现减少。侧脑室注射CSF1R抑制剂BLZ945后也能够发挥类似的作用，这些结果表明高盐饮食引起的小胶质细胞活化介导SON和PVN区域VP神经元周围星形胶质细胞覆盖范围降低。

免疫荧光实验发现高盐饮食大鼠SON区域小胶质细胞CD68阳性溶酶体的数量和体积均增加。三维重构分析发现高盐饮食SON区域小胶质细胞吞噬GFAP、S100β阳性星形胶质细胞成分显著增多，在侧脑室注射BLZ945后可显著减少高盐饮食大鼠小胶质细胞CD68阳性溶酶体的数量和体积，也可阻断小胶质细胞对星形胶质细胞分支的吞噬作用。此外，高盐饮食大鼠SON区域小胶质细胞对神经元吞噬并没有增加。

图1、高盐饮食促进下丘脑小胶质细胞吞噬星形胶质细胞突起

2 星形胶质细胞突起的修剪增多损害突触谷氨酸清除功能

已有研究表明扩散的谷氨酸可激活VP神经元上的突触外NMDA受体(NMDARs)，并诱导产生非失活的去极化电流，兴奋神经元活性。GLT1是星形胶质细胞主要的谷氨酸转运体，负责突触中谷氨酸的清除。高盐饮食大鼠SON区域GLT1蛋白表达降低。离体实验发现抑制GLT1后可增加正常饮食大鼠下丘脑VP神经元放电频率，但在高盐饮食大鼠中并不出现。接受BLZ945处理后抑制GLT1后高盐饮食大鼠VP神经元放电频率也增加。

图2、星形胶质细胞突起的修剪增多损害突触谷氨酸清除功能

3 星形胶质细胞突起的修剪增多激活VP神经元，引起高血压

为探究谷氨酸清除功能受损是否引起高盐饮食大鼠突触外NMDARs的激活增强，研究人员通过不同的拮抗剂分别抑制突触外NMDARs依赖的电流、突触NMDARs依赖的电流和非NMDARs依赖的电流后发现高盐饮食大鼠突触外NMDARs依赖的电流显著增加，VP神经元放电频率增加，BLZ945可阻断突触外NMDARs的激活和VP神经元的激活，这些结果表明暴露高盐饮食后小胶质细胞介导的星形胶质细胞修剪增加VP神经元兴奋性突触外NMDAR电流，激活VP神经元。高盐饮食大鼠血压水平升高，接受注射BLZ945后可阻断血压的升高。

图3、抑制高盐饮食星形胶质细胞突起修剪阻断高血压的发生

总结：

本文发现高盐饮食后下丘脑小胶质细胞选择性吞噬星形胶质细胞的分支，引起谷氨酸清除障碍，激活突触外NMDAR，引起VP神经元活化，最终诱发高血压，抑制小胶质细胞对星形胶质细胞的修剪作用后可降低VP神经元活性，阻断高血压的发生。

【参考文献】

Gu et al., Microglia regulate neuronal activity via structural remodeling of astrocytes, Neuron (2025),

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.07.024