ASSAE与AEAE：痫性发作与癫痫的免疫学边界

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

论坛导读：2017年国际抗癫痫联盟将“免疫性”列为癫痫的六大病因之一，然而“自身免疫性癫痫”这一概念在临床实践中的泛化使用导致了显著的诊疗混乱。2020年，ILAE自身免疫和炎症特别工作组明确提出继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作（ASSAE）与自身免疫性脑炎相关癫痫（AEAE）两个概念，为免疫性病因相关痫性发作的精准分类奠定了基础。两者虽然在自身免疫机制层面存在重叠，但在致病性抗体类型、免疫效应机制、对免疫治疗的反应性以及慢性癫痫转化风险等方面具有本质差异。

癫痫是全球最常见的中枢神经系统疾病之一，影响约6900万患者。即使在规范使用抗癫痫发作药物（ASM）的前提下，仍有约30%患者的癫痫发作控制不理想。这一现实促使学界不断探索癫痫的非传统病因，其中免疫机制逐渐走入视野。2002年，“自身免疫性癫痫”的概念在国际自身免疫大会上首次提出；2017年，ILAE正式将“免疫性”列为癫痫的六大病因之一。

自身免疫性癫痫这一术语的广泛使用带来了深刻的临床困惑。问题核心在于癫痫是一种以反复非诱发性发作为特征的慢性脑部疾病，而痫性发作可以仅仅是急性脑炎过程中的一过性症状。将两者混为一谈可能导致对需要短期免疫治疗的患者施加不必要的长期抗癫痫药物，也可能使真正需要长期癫痫管理的患者错失针对性的治疗策略。为回应这一困境，ILAE自身免疫和炎症特别工作组于2020年提出两个核心概念——ASSAE与AAE；2023年专家述评进一步将AAE修订为AEAE，以更明确地强调其与脑炎的结构性关联。2026年中华医学会神经病学分会发布了免疫性癫痫相关概念：中国专家共识，旨在统一认识、规范临床实践。

概念界定与历史演变

从自身免疫性癫痫到ASSAE与AEAE

理解ASSAE与AEAE的鉴别，首先需要厘清概念的层次。“自身免疫性癫痫”最早被定义为免疫细胞或自身抗体介导的癫痫。2017年ILAE的官方定义进一步明确为：癫痫发生直接源于自身免疫功能障碍所致的脑部炎性改变，且癫痫发作为其核心临床表现。然而，这一概念在实践中遭遇了严峻挑战。多项研究表明自身免疫性脑炎患者的癫痫发作往往随着脑炎的控制而终止，远期反复发作的概率较低。将这类患者过早地诊断为“癫痫”，可能造成不必要的长期ASM治疗。有学者尖锐地指出：若按此逻辑，免疫异常导致的精神异常是否应称为“自身免疫性精神障碍”？睡眠障碍是否应称为“自身免疫性睡眠障碍”？

正是基于对这些问题的反思，ILAE提出了两个更具操作性的诊断实体：

• ASSAE（继发于自身免疫性脑炎的急性症状性痫性发作） ：指在自身免疫性脑炎急性期背景下出现的症状性痫性发作。其本质是脑炎的症状之一，而非独立的癫痫疾病。

• AEAE（自身免疫性脑炎相关癫痫） ：指在自身免疫性脑炎之后发展出的慢性癫痫状态，反映了结构性脑损伤后形成的持久性癫痫易感性。

概念区分的临床意义

这两个概念的区分绝非仅仅是术语层面的学究式讨论。ASSAE患者的核心治疗目标是控制脑炎，免疫治疗是根本，ASM是辅助；而AEAE患者则面临着慢性癫痫的管理挑战，可能需要长期ASM治疗，免疫治疗的作用尚不明确。将ASSAE误判为AEAE，会导致ASM的过度使用；反之，将AEAE误判为ASSAE，则可能低估患者长期癫痫复发的风险。

病理生理机制

ASSAE与AEAE共享自身免疫的源头，但通向不同的终点。

ASSAE：可逆的免疫性神经元兴奋性增高

ASSAE的痫性发作源于抗体介导的神经元功能紊乱。患者体内存在针对神经元表面抗原的自身抗体，攻击位于细胞表面的神经递质受体、离子通道或相关蛋白。常见的靶抗原包括LGI1、NMDAR、CASPR2、GABABR等。这类抗体与靶抗原结合后，可通过受体交联、内化或通道功能调节等机制，直接改变神经元的兴奋性。这种改变在本质上是功能性的——神经元结构尚未遭受不可逆的损伤。因此，当免疫治疗清除或中和致病性抗体后，神经元兴奋性可恢复正常，痫性发作随之终止。

AEAE：不可逆的结构性癫痫网络重塑

AEAE的病理本质则截然不同。在AEAE中，自身免疫反应已从功能性紊乱进展为结构性损伤。细胞毒性T细胞的浸润、神经元的不可逆丢失、胶质增生以及海马硬化等病理改变，共同塑造了一个持久的癫痫易感网络。2025年的一篇述评将AEAE归纳为三种主要临床类型：（1）抗GAD抗体相关的颞叶癫痫（GAD-TLE）；（2）高风险副肿瘤抗体背景下的癫痫（如Hu抗体、Ma2抗体等）；（3）表面抗体介导型脑炎经充分免疫治疗后依然持续的癫痫状态（如抗LGI1、CASPR2、NMDAR抗体相关脑炎后）。这三种类型的共同特征是：结构性的局灶性神经元丢失已经发生，癫痫发作不再单纯依赖抗体的持续存在，而是源于已经“硬化”的异常神经网络。因此，即使抗体被清除，癫痫仍可能持续。

临床表现

ASSAE的临床特征

ASSAE的痫性发作发生在自身免疫性脑炎的急性期背景下。自身免疫性脑炎在急性期的痫性发作发生率高达60%~100%。临床上的核心线索包括：（1）急性或亚急性起病，伴有认知障碍、精神行为异常、意识水平改变等脑炎核心症状；（2）痫性发作是脑炎综合征的一部分，而非孤立的临床表现；（3）脑电图可见背景活动弥漫性减慢，伴或不伴痫样放电；（4）头颅MRI可显示边缘系统或皮质/皮质下的T2/FLAIR高信号。

AEAE的临床特征

AEAE则呈现慢性癫痫的表型。以GAD-TLE为例，患者临床表现与常规颞叶癫痫类似，但往往伴随更多自身免疫合并症（如1型糖尿病），以女性发病为主，发病隐匿，常延迟数年才被识别。副肿瘤抗体相关癫痫则通常表现为对新发难治性癫痫的快速进展，常伴有其他神经系统症状。

痫性发作模式作为鉴别线索

痫性发作的临床模式可提供重要的鉴别线索。抗LGI1抗体脑炎的特征性发作为面臂肌张力障碍发作（FBDS），表现为短暂的面部或上肢不自主抽动。FBDS可在边缘叶脑炎的典型症状出现之前数月即已存在，是早期识别的重要窗口。相比之下，GAD-TLE的发作模式与常规颞叶癫痫高度相似，缺乏特征性发作类型。

表1 ASSAE与AEAE的核心鉴别要点

抗体谱：不同抗体，不同命运

不同抗体类型与ASSAE或AEAE的关联强度存在显著差异，这是鉴别诊断的重要生物学基础。

倾向于ASSAE的抗体类型

抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗CASPR2抗体、抗GABABR抗体等表面抗体介导的脑炎，其急性期痫性发作通常对免疫治疗反应良好。抗NMDAR脑炎是其中最常见者。这类抗体相关的痫性发作最终转为慢性癫痫的比例较低，研究显示可能不超过10%。

倾向于AEAE的抗体类型

抗GAD65抗体是与AEAE最密切相关的抗体类型。一项研究发现，在长期癫痫且无自身免疫性脑炎征象的患者中，神经元抗体的检出率仅为0.4%，且所有阳性患者均为颞叶癫痫，其中60%为伴海马硬化的颞叶内侧癫痫且与GAD抗体相关。

高风险副肿瘤抗体（如Hu抗体、Ma2抗体等）同样与AEAE密切相关。这类抗体通常靶向细胞内抗原，其病理机制以T细胞介导的细胞毒性为主，结构性损伤更为显著。

抗体类型与癫痫转化风险

不同抗体类型向慢性癫痫转化的风险存在梯度。研究表明，抗GAD65抗体相关脑炎和抗GABABR抗体相关脑炎的急性症状性痫性发作转变为慢性癫痫的比例高于其他抗体介导的自身免疫性脑炎。而以癫痫为首发症状的患者中，LGI1抗体阳性比例最高；但发展为慢性癫痫的患者中，同样是LGI1抗体阳性者比例最高。这提示，即使在同一抗体类型内部，ASSAE与AEAE的转归也存在个体差异。

表2 常见自身抗体类型与ASSAE/AEAE的临床关联

治疗策略与预后

ASSAE：免疫治疗为王

ASSAE的治疗核心是免疫治疗。早期启动免疫治疗（糖皮质激素、静脉丙种球蛋白、血浆置换等）是控制痫性发作的根本手段。ASM在ASSAE中处于辅助地位，主要用于急性期发作的控制。预后方面，ASSAE患者若能得到及时、充分的免疫治疗，痫性发作大多可随脑炎缓解而终止，远期癫痫复发率较低。

AEAE：癫痫管理为主，免疫治疗为辅

AEAE的治疗则更为复杂。由于结构性损伤已经形成，单纯依赖免疫治疗往往难以完全控制发作。患者通常需要长期ASM治疗，部分患者可能发展为药物难治性癫痫。免疫治疗在AEAE中的作用尚不明确且疗效不确定。对于GAD-TLE等AEAE类型，免疫治疗的效果存在较大争议。因此，在AEAE中，免疫治疗应被视为辅助手段而非核心治疗。

预后差异的启示

ASSAE与AEAE的预后差异显著。ASSAE患者若得到及时免疫治疗，大多可获得良好预后；而AEAE患者则面临着慢性癫痫的长期负担。从ASSAE向AEAE的转化风险与癫痫控制不佳和免疫治疗的延迟密切相关，而非单纯取决于特定的抗体类型。这一发现强调了早期识别和及时免疫干预在预防慢性癫痫转化中的关键作用。

临床困境与未来方向

过度诊断的现实问题

当前临床实践中，“自身免疫（相关）性癫痫”的诊断和治疗存在一定程度的“过度化”倾向。自身免疫性脑炎中的痫性发作和慢性自身免疫相关癫痫之间的界限仍不清晰，缺乏可用于实际操作的标准（如生物标志物），是造成临床混乱的重要原因。

生物标志物的匮乏

目前ASSAE与AEAE的鉴别高度依赖抗体检测和临床随访。然而，过度依赖抗体检测可能延误诊断。亟需开发非抗体依赖的生物标志物。近期有研究首次报道了基于核磁共振的血浆代谢组学特征可区分自身免疫性脑炎与药物难治性癫痫，为这一方向提供了令人鼓舞的探索。

诊断评分的应用

在等待更精准的生物标志物问世之前，临床评分工具可提供辅助。改良的APE2评分是一个包含10个项目的评分工具，对自身免疫相关癫痫具有较高的敏感性和特异性。将临床表现、抗体检测、影像学和脑电图等多维度信息整合入决策流程，是目前最可行的策略。

表3. 改良APE2评分（Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy Score）

说明：APE2评分是一个高敏感度的筛查工具，用于评估癫痫或脑病患者存在神经元自身抗体可能性的一种临床筛查工具。该量表由Mayo Clinic研究团队在2017年提出，主要用于指导临床决策，判断哪些患者应进行全面的自身免疫性脑炎或癫痫相关抗体检测。

APE2评分临床应用与解读：总分与阈值：该量表总分为18分。临床研究及梅奥诊所的指南通常将 ≥4分 作为提示自身免疫性病因的阈值。评分≥4分：提示患者体内存在与自身免疫性脑病或癫痫相关的特异性抗体的可能性较高，建议进行全面的血清和脑脊液自身抗体检测。评分 <4分：提示存在上述抗体的可能性较低。临床定位：研究显示当评分阈值设为≥4分时，其预测血清中枢神经系统特异性抗体阳性的灵敏度可高达97%。局限性：评分的特异性相对较低。多项独立验证研究表明其特异性约为14%-57.9%。这意味着，即使评分达到阈值（≥4分），也并不意味着确诊，还需要结合抗体检测等其他证据进行综合判断。此外，部分确诊为抗LGI1抗体脑炎但临床表现轻微的患者，其APE2评分可能低于4分。

结语

ASSAE与AEAE的鉴别本质上是区分“脑炎的症状”与“癫痫的疾病”。这一区分要求临床医师超越“抗体阳性即自身免疫性癫痫”的简单逻辑，深入理解免疫攻击的性质（功能性vs.结构性）、时相（急性vs.慢性）和靶点（表面抗原vs.细胞内抗原）对临床转归的决定性影响。

从2002年“自身免疫性癫痫”概念的提出，到2020年ILAE的术语澄清，再到2026年中国专家共识的发布，这一领域的知识演进本身就折射出临床医学从模糊走向精准的典型路径。然而，概念的清晰化不等于实践的简单化。在缺乏可靠生物标志物的当下，ASSAE与AEAE的鉴别仍然高度依赖临床医师的综合判断能力，既要警惕延误免疫治疗的风险，也要避免过度诊断带来的不必要治疗负担。正如ILAE自身免疫和炎症特别工作组所强调的，我们的目标应当是在结构性癫痫发生超越炎症之前诊断患者。这既是对临床医师的挑战，也是对未来研究的期许。

参考文献

• Steriade C, Britton J, Dale RC, et al. Autoimmune encephalitis-associated epilepsy[J]. Nature Reviews Neurology, 2025, 21: 312-326.

• Seo JH, Lee YJ, Lee KH, et al. Autoimmune encephalitis and epilepsy: evolving definition and clinical spectrum. Clin Exp Pediatr. 2020 Aug;63(8):291-300.

• Steriade C, Britton J, Dale RC, et al. Acute symptomatic seizures secondary to autoimmune encephalitis and autoimmune-associated epilepsy: Conceptual definitions. Epilepsia. 2020 Jul;61(7):1341-1351.

• Yeshokumar AK, Coughlin A, Fastman J, et al. Seizures in autoimmune encephalitis-A systematic review and quantitative synthesis. Epilepsia. 2021 Feb;62(2):397-407.

• 戴雨薇, 尹晴, 杨利. 癫痫的自身免疫性病因研究进展概述[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(5): 511-518.

• 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组. 免疫性癫痫相关概念：中国专家共识[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2026, 26(3): 211-219.

• 刘琳, 刘定喜, 朱哲, 等. 自身免疫性癫痫之管见[J]. 中华神经科杂志, 2025, 58(9): 1018-1022.

• Steriade C, Gillinder L, Rickett K, et al. Discerning the Role of Autoimmunity and Autoantibodies in Epilepsy: A Review. JAMA Neurol. 2021 Nov 1;78(11):1383-1390.

• Flammer J, Neziraj T, Rüegg S, et al. Immune Mechanisms in Epileptogenesis: Update on Diagnosis and Treatment of Autoimmune Epilepsy Syndromes. Drugs. 2023 Feb;83(2):135-158.

• Xiong W, Yeo T, May JTM, et al. Distinct plasma metabolomic signatures differentiate autoimmune encephalitis from drug-resistant epilepsy. Ann Clin Transl Neurol. 2024 Jul;11(7):1897-1908.