陈文明教授：复发/难治多发性骨髓瘤的诊疗及CAR-T细胞疗法初探

2018-05-29 佚名肿瘤资讯

随着蛋白酶体抑制剂、免疫抑制剂在新诊断多发性骨髓瘤（MM）的广泛应用，MM患者的缓解时间以及生存期逐渐延长，但MM患者最终都会复发，并且复发后的治疗选择更为困难。

随着蛋白酶体抑制剂、免疫抑制剂在新诊断多发性骨髓瘤（MM）的广泛应用，MM患者的缓解时间以及生存期逐渐延长，但MM患者最终都会复发，并且复发后的治疗选择更为困难。

复发多发性骨髓瘤的概念

复发性MM需满足如下标准：（1）血清M蛋白水平升高超过25%（绝对值升高≥5g/L），或尿轻链绝对值增加≥200mg/24h；（2）受累与非受累血清游离轻链差值≥25%（绝对值＞10mg/dL）；（3）骨髓浆细胞比绝对值增加≥10%；（4）出现新的浆细胞瘤或原有浆细胞瘤增大或出现高钙血症。

复发性MM根据患者的生物学特征又可进一步细分为非侵袭性复发和侵袭性复发。

非侵袭性复发包括生化复发和症状复发。生化复发指M蛋白增加且无相关症状或MM相关器官功能不全；症状复发包括两种情况，一种为临床症状进展缓慢或M蛋白增长缓慢，另一种为疾病进展且伴有明显症状和/或有意义的器官损害。

侵袭性复发包括如下情况：不良细胞遗传学异常，如t(4；14)，17p-，1q21+；亚二倍体；高b2微球蛋白（≥5.5mg/L）或低白蛋白（＜35g/L）；髓外浆细胞瘤；高LDH；缓解期短或治疗中出现疾病进展；出现侵袭性临床表现，包括快速出现症状，实验室、影像学或病理发现广泛疾病进展，疾病相关器官功能不全；循环中出现浆细胞；复发时ISS分期为II/III期；免疫球蛋白类型转化（轻链逃逸，浆细胞分泌活性降低）。

复发性MM的治疗指征

不是所有MM的复发均需立即治疗，IMWG推荐无临床症状的非侵袭性生化复发可观察等待，但需要密切随访，当出现快速进展生化复发表现时则需要治疗。具体包括如下：每2个月连续检测2次M蛋白结果翻倍（基线5g/L）；血M蛋白绝对值≥10g/L或24小时尿M蛋白≥500mg或血清游离轻链（FLC）增加≥20mg/dL(同时需FLC比率异常)或增加25%。

需要治疗的临床复发包括：出现新的软组织浆细胞瘤或骨损伤；已存在的浆细胞瘤或骨损伤体积明显增加（≥50%）；高钙血症（≥11.5mg/dL[2.875mmol/L]）；MM所致血红蛋白下降≥20g/L或绝对值＜10g/dL；MM所致血肌酐≥2mg/dL(177mmol/L)；需要治疗的高粘综合症。

当然，患者出现侵袭性复发也需要治疗。

需要强调的是，MM患者的复发极大部分是以无症状的生化复发，对这类患者以临床观察为宜，不要过度治疗。

复发性MM的治疗目标与治疗选择影响因素

目前尚不清楚复发性MM患者的治疗目标是控制病情还是获得深度缓解。对于合适的MM患者，应以获得持续深度缓解为目标，因此推荐三药方案和持续治疗；对于老年但体能状态良好的MM患者，应以疾病控制、缓解症状为首要的治疗目标，推荐双药或减弱强度的三药治疗，以保证生活质量；而对于不适合的患者则应给予减低剂量的治疗，以缓解症状改善患者的生活治疗为宜。

复发性MM治疗方案的选择与多种因素有关，包括患者年龄、一般状态、是否存在并发症（如肾功不全）、疾病本身特征、末次治疗至复发间隔、既往接受过何种治疗以及治疗耐受性和出现过的副作用、目前是否仍有治疗毒性未缓解、治疗可及性以及以往是否接受过干细胞移植等。

对于年轻的MM患者，仍可考虑二次自体移植；对于有外周神经病表现的患者，应避免硼替佐米和沙利度胺治疗；对于预后良好或以往治疗反应极好的患者，可考虑再次使用一线治疗方案；而对于症状快速进展或以往治疗反应欠佳的患者，则应启用新的药物治疗；对于伴高危细胞遗传学特征的患者，应给予蛋白酶体抑制剂联合治疗或加用抗CD38抗体。

复发性MM的治疗方案

近年来，MM治疗进展迅速，可用于复发性MM的治疗方案也明显增多。以往含硼替佐米和地塞米松的治疗是复发性MM的首选方案。随着新型蛋白酶体抑制剂（PI）如卡非佐米，伊沙佐米等的出现，PI联合地塞米松的疗效得以改善，并在PI+地塞米松的基础上加入其他新药如泊马度胺、抗CD38抗体、伊洛珠单抗等，疗效得以进一步提高。

近来，免疫调节剂在复发性MM中的治疗作用已被证实，已成为这类疾病的主要用药。多项3期临床研究显示，在来那度胺和地塞米松基础上加入抗CD38抗体、伊洛珠单抗、卡非佐米和伊沙佐米，这种三药联合的疗效尤为显着，并且亚组分析显示，高龄和伴高危细胞遗传学的患者也均可从治疗中获益。

抗CD38抗体目前已在国外获批用于治疗复发性MM，并且疗效显着。POLLUX研究比较了抗CD38抗体+来那度胺+地塞米松（DRd）和来那度胺+地塞米松（Rd）的疗效，接受过硼替佐米治疗的患者比例为84%，接受过来那度胺治疗的患者比例为18%；中位随访25.4个月，DRd和Rd组的24个月无进展生存率（PFS）分别为68%和41%。CASTOR研究比较抗CD38抗体+硼替佐米+地塞米松（DVd）和硼替佐米+地塞米松（Vd）的疗效，接受过硼替佐米治疗者66%，接受过来那度胺治疗者42%；中位随访19.4个月，DVd和Vd组的18个月PFS分别为48%和8%。

这两项研究结果表明，在标准治疗的基础上加入抗CD38抗体能显着延长复发性MM患者的PFS；进一步分析显示，无论患者属于高危或低危细胞遗传学，加入抗CD38抗体均能改善治疗的缓解深度，获MRD阴性的患者远多于未加入抗CD38抗体治疗的患者，并且MRD阴性患者疾病进展风险明显减低，MRD阴性对高危细胞遗传学患者疾病进展风险的降低作用更显着。

对于既往移植治疗效好、PFS超过24个月且体能状态好的年轻患者，可考虑二次自体造血干细胞移植，而异基因造血干细胞移植的临床疗效有待进一步探讨。

总之，复发性MM的治疗方案以Rd和Vd为基础，Rd+卡非佐米的PFS可达26.3个月，Rd+伊洛珠单抗的PFS可达19个月，Rd+伊沙佐米的PFS可达20.6个月，Rd+抗CD38抗体的PFS超过24个月，Vd+抗CD38抗体的PFS为18个月。临床工作中，应综合考虑药物可及性、患者的既往治疗及治疗毒性等因素，决定最合适的治疗方案。

CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性MM

CAR-T细胞疗法在急性B淋巴细胞白血病治疗取得成功后，已尝试用于多种血液系统恶性肿瘤的治疗，也包括MM。在2017年美国血液学会议上，报道了多项CAR-T细胞疗法在MM中的应用，其中最具代表性的有以下三项研究。

第一项研究是探讨Bb2121抗BCMA CAR-T细胞治疗复发/难治MM的I期研究，共纳入21例患者，67%有高危细胞遗传学改变，既往至少接受过3线治疗，恶性细胞BCMA表达≥50%。治疗前先给予氟达拉滨和环磷酰胺预处理3天，患者接受的CAR-T细胞数量为50、150、450、800和1，200×106。治疗总反应率94%，完全反应率56%。中位随访40周，治疗反应深度随时间延长不断加深，部分患者治疗后15个月时治疗反应仍持续改善，10例评估MRD的患者中9例为阴性，5例患者完全缓解持续时间超过1年。该研究中，未发现剂量限制性毒性和治疗相关3级以上神经毒性，细胞因子综合征主要为1~2级，血细胞减少主要由氟达拉滨和环磷酰胺治疗所致。该研究结果表面，当CAR-T细胞数量超过50×106时，Bb2121治疗非常有效。

另一项I期研究也探讨了BCMA CAR-T细胞治疗复发/难治MM的安全性和有效性。参与该研究的患者分为3个队列：队列1单独进行CAR-T细胞治疗，剂量（1-5）×108 ；队列2接受环磷酰胺 1.5 g/m2 +（1-5）×107 CAR-T 细胞的治疗；队列3接受环磷酰胺1.5 g/m2 + （1-5）×108 CAR-T细胞的治疗。结果表明，108 CAR-T细胞的有效率高于107 CAR-T 细胞，总体治疗反应率超过部分缓解的患者为11/24例，108 CAR-T细胞治疗患者的治疗反应率超过部分缓解的患者为10/19例，中位治疗反应持续时间4个月。

第三项研究是来自中国的探讨CD19-和BCMA-双靶点CAR-T细胞疗法治疗复发难治性MM的安全性及有效性。结果表明，这种CAR-T细胞疗法具有治疗活性，且安全性良好，毒性可控；并且，CAR-T细胞体内增殖程度与治疗反应深度相关。

这些研究表明，将来CAR-T细胞疗法治疗MM很可能会真正地用于临床实践，但目前仍有很长的一段路要走，仍有很多问题亟待解决。

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