NRR：早期干预新策略：雷帕霉素或助防阿尔茨海默症，特别针对APOE4携带者的脑代谢与血管修复

亮点总结

• 雷帕霉素（Rapamycin）或成为针对APOE4携带者的阿尔茨海默症（AD）预防性治疗的重要突破，主要通过改善脑代谢和血管功能实现。
• 动物模型研究显示，早期使用雷帕霉素可增强神经线粒体功能、促进突触活动，并减缓AD早期病理变化。
• 个性化用药策略凸显，根据不同APOE基因型调整治疗方案，将为高危人群带来更有效的预防效果。

研究概述

近日发表在《神经再生研究》上的一篇前瞻性论文，系统阐述了雷帕霉素作为阿尔茨海默症前期预防干预的重要潜力。研究由密苏里大学的科研团队牵头，结合动物实验和最新分子影像技术，揭示了雷帕霉素在改善APOE4携带者脑功能中的作用机制。论文强调，利用雷帕霉素维护脑内能量代谢和血管健康，或许能在疾病早期就阻止AD的发病进程，为未来临床早诊早治提供新思路。

在全球范围内，AD已成为影响数千万人的主要认知障碍疾病，随着人口老龄化的加剧，预防策略的研究变得尤为关键。特别是在携带APOE4基因变异的群体中，脑代谢及血管障碍显著早于认知症状出现数十年。本文系统分析了雷帕霉素的多方面作用，为个性化预防提供科学依据。

研究背景

阿尔茨海默症（AD）是全球最常见的痴呆症，影响超过5千万人的生活质量。根据最新统计，到2030年，患者人数预计将增加至8200万，到2050年升至1.52亿。遗传因素中，载有APOE4等位基因被确认为最大的风险因素，尤其是在50岁以后，携带者表现出明显的脑功能早期变化。

早在几十年前，研究者发现APOE4携带者的脑代谢功能出现早期受损，表现为葡萄糖摄取降低（即脑代谢减退），甚至在临床症状出现之前就已存在。这种变化提示，早期干预、延缓脑功能下降，可能是预防AD的关键路径。然而，目前尚缺乏真正的有效干预措施。

近年来，针对mTOR信号通路的研究逐渐成为关注焦点。雷帕霉素作为mTOR通路的抑制剂，已在抗衰老及神经退行性疾病中展现出潜力。此前的基础研究表明，雷帕霉素能激活自噬过程，清除神经中的有害蛋白聚集物（Aβ和Tau），同时改善线粒体功能，减少氧化应激，为AD的防治提供新的靶点。

研究结果详解

此次研究基于新一代的动物模型——携带人类APOE4变异的家庭性阿尔茨海默症（FAD）小鼠，利用先进的质子观察碳-13（1H-[13C])磁共振波谱（MRS）技术，结合线粒体呼吸测定，系统评估了雷帕霉素在未发病状态下的神经保护作用。

主要实验设计和结果

[Fig1]：雷帕霉素促进脑代谢与血管功能的机制图示。

此外，研究观察到，早期雷帕霉素干预还能改善血管内皮功能，激活一氧化氮（NO）合酶，恢复脑血流，减少Aβ沉积，改善认知表现。特别是在E4FAD模型中，雷帕霉素不仅改善代谢，还发挥了血管保护作用，有助于阻断AD早期血管和淀粉样蛋白积累。

其他关键发现包括：

• 线粒体氧化响应增强，减少氧化应激；
• 突触传递效率提高，神经网络稳固；
• 血脑屏障功能改善，促进Aβ的清除；
• 改善认知和空间记忆表现。

作用机制总结（图示）

• ⭕ 线粒体功能修复；
• ➕ 突触活动增强；
• 🩸 血管功能改善；
• 🧠 Aβ沉积减少；
• 🧬 整体认知能力提升。

价值与意义：未来临床的希望

这项研究强调了雷帕霉素在AD早期干预中的潜力，尤其是针对携带APOE4高风险基因的个体。以往，AD的治疗多集中在病性蛋白的清除或认知症状的缓解，而这项工作指向了一种预防式干预策略——在脑代谢和血管功能尚未明显受损时，提前介入，或许能显著延缓甚至阻止疾病的发生。

更具启示价值的是，雷帕霉素通过调控细胞自噬、线粒体功能和血管健康，为多靶点整合保护策略提供了科学基础。鉴于雷帕霉素已获得FDA批准，且低剂量安全性良好，未来临床试验极大可能会采用个性化方案，将治疗重点放在早期检测和基因分型上，使干预更具针对性。

本研究开启了AD预防的新时代，针对高危人群早期、个性化的多方面干预，将为减缓全球认知衰退的负担带来新希望。

梅斯编辑点评

梅斯张博士认为，这一研究突破性地融合了先进成像技术与动物模型，验证了雷帕霉素在改善心脑血管和代谢功能中的潜力。它不但为AD的预防提供了精准策略，也为今后临床利用mTOR抑制剂展开个性化医疗提供了科学依据。值得期待的是，将来结合抗Aβ和Tau的多靶联合治疗或能带来更佳疗效。

未来研究可进一步探讨不同年龄段和剂量方案的安全性，优化个性化用药方案。同时，早期筛查与基因定制的临床试验，将推动AD的真正预防和人群干预，从而实现“未病先防”的目标。

参考文献（部分）

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3. Davoody S, Asgari Taei A, Khodabakhsh P, Dargahi L. (2024). mTOR signaling and Alzheimer’s disease: what we know and where we are? CNS Neurosci Ther, 30, e14463.

4. Richardson A, Galvan V, Lin AL, Oddo S. (2015). How longevity research can lead to therapies for Alzheimer’s disease: the rapamycin story. Exp Gerontol, 68, 51–58.

原始出处：

Lin AL, Aware C.Rapamycin as a preventive intervention for Alzheimer's disease in APOE4 carriers: Targeting brain metabolic and vascular restoration. Neural Regen Res. 2026 Feb 1;21(2):685-686. doi: 10.4103/NRR.NRR-D-24-01006