儿童和青少年神经鞘瘤病：基因检测辅助早期诊断和精准亚型分类，优化临床管理方案

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神经鞘瘤病（SWN）以良性施万细胞瘤（神经鞘瘤）的发生为特征，可合并其他颅内或椎管内肿瘤。神经鞘瘤病的确诊多在成年期，但儿童或青少年阶段即可出现临床症状，此时尚未检出肿瘤，却已可高度怀疑SWN。根据致病易感基因的不同，SWN可分为NF2相关型、LZTR1相关型和SMARCB1相关型。其中NF2相关型SWN既往被命名为2型神经纤维瘤病（NF2）。本综述旨在提高临床对不同类型SWN及其早期症状的认知。检测到SWN致病基因之一的致病性易感变异，可实现疾病的早期鉴别诊断。本综述基于已发表的文献，以及作者团队在SWN患者专科临床诊疗和基因诊断方面的长期临床经验撰写。

当儿童或青少年出现相关临床症状，或检出1个及以上施万细胞瘤、其他中枢神经系统肿瘤，高度怀疑SWN时，对其进行基因检测可实现各型SWN的早期鉴别诊断。这一诊疗措施具有重要临床价值，因不同类型SWN均伴随特征性并发症，需在患者的临床管理中予以重点关注。最常见的NF2相关型SWN若在儿童或青少年期早期发病，患者发生重症病程的风险显著升高，易出现多发颅内和椎管内肿瘤、早期听力损失，且预期寿命缩短。罕见的LZTR1相关型SWN患者常伴重度慢性神经病理性疼痛，生活质量严重受损，需采取针对性的疼痛管理方案。极罕见的SMARCB1相关型SWN患者的恶性肿瘤发生风险升高，尤以恶性外周神经鞘膜瘤为著，因此需对这类患者开展严密的临床监测。其余类型SWN尚未见恶性肿瘤发生风险升高的相关报道。

依据更新后的各型SWN诊断标准，通过临床检查和基因检测实现疾病的早期鉴别诊断，是对患者开展规范长期临床监测、优化治疗方案的关键。

研究背景

神经鞘瘤病（SWN）中最常见的类型为NF2相关型SWN，其发病率为1/61332（表1）。该型SWN既往被命名为2型神经纤维瘤病（NF2），其基因学病因是NF2基因存在致病性易感变异。与之相区分的是非NF2相关型SWN，由LZTR1或SMARCB1基因的致病性易感变异所致（表1）。既往将疾病分为NF2和神经鞘瘤病的命名方式已不再适用，因NF2相关型SWN与非NF2相关型SWN虽存在不同的基因易感性，但临床表型高度重叠。更新后的诊断标准为NF2相关型、LZTR1相关型和SMARCB1相关型SWN的早期鉴别诊断提供了重要指导（图1、图2）。此外，尚有另外两种SWN亚型的基因学病因尚未明确（表1）。在多数情况下，仅能通过对患者外周血、必要时结合肿瘤组织进行基因检测，才能对不同类型的SWN做出明确的鉴别诊断。

表1

图1

图2

NF2相关型SWN与其他类型神经鞘瘤病的鉴别

NF2相关型SWN的核心特征为双侧前庭神经鞘瘤（VS）。30岁以上的患者中，80%~88%可检出该病变。与之相反，SMARCB1相关型SWN患者不会出现双侧前庭神经鞘瘤；LZTR1相关型SWN患者发生双侧前庭神经鞘瘤的情况极罕见，目前仅有1例相关报道，且该病例病程表现极不典型，未伴随听力损失。尽管双侧前庭神经鞘瘤在NF2相关型SWN中高发，但仍有约12%~20%的患者即便在高龄阶段，也仅表现为单侧前庭神经鞘瘤，这为临床鉴别诊断带来了难题。因单侧前庭神经鞘瘤合并非真皮内神经鞘瘤的表现，在LZTR1相关型SWN中也可出现。需注意的是，儿童和青少年阶段出现的单侧前庭神经鞘瘤也可为散发性，与遗传性SWN无关联，这一特点与18岁以后出现的大多数孤立性单侧前庭神经鞘瘤一致。

由于NF2相关型和LZTR1相关型SWN均可能出现单侧前庭神经鞘瘤，若缺乏其他指向NF2相关型SWN的特征性临床指标，将大幅增加鉴别诊断的难度。此时需重点关注：脑膜瘤和室管膜瘤可见于NF2相关型SWN，却不会出现在LZTR1相关型SWN中（表2）。室管膜瘤同样不发生于SMARCB1相关型SWN，该型患者可出现脑膜瘤，但发生率远低于NF2相关型SWN（表2）。约53%的NF2相关型SWN患者会合并脑膜瘤，且脑膜瘤也是该型疾病的早期症状之一（表2）。NF2相关型SWN另一项重要的临床鉴别特征为真皮内神经鞘瘤（图3a），该病变不会出现在LZTR1相关型和SMARCB1相关型SWN中。此外，双侧囊下白内障、视网膜错构瘤、视网膜前膜等眼部症状也是NF2相关型SWN的特异性表现，非NF2相关型SWN均无上述表现。非NF2相关型SWN最常见的病变为周围神经或脊神经来源的神经鞘瘤，且不同类型SWN的神经鞘瘤在组织病理学特征和生长方式上无明显差异。因此，对于仅表现为周围和/或脊神经神经鞘瘤的患者，无法通过临床症状进行鉴别诊断，必须借助基因检测明确分型。

表2

图3

儿童和青少年的神经鞘瘤病亚型

非NF2相关型SWN在儿童期的临床发病相对少见，而NF2相关型SWN在1~19岁的儿童和青少年中，高达42%的患者已出现疾病相关症状，下文将对其进行详细阐述。

儿童和青少年的NF2相关型SWN

NF2相关型SWN的早期症状常被忽视，本可尽早开展的诊断也因此未能实施。但早期诊断具有重要临床价值，因儿童期出现NF2相关型SWN临床症状，与患者后期中枢神经系统肿瘤数量增多、预后不良存在相关性。在儿童群体中，若未开展基因检测，仅凭借临床特征，部分病例无法确诊NF2相关型SWN——因患儿可能仅表现为轻症，尚不满足诊断标准（图1）。而检出NF2基因的致病性易感变异，可实现疾病的早期诊断。通过评分系统，可根据致病性变异的类型评估疾病的严重程度。尤其是NF2基因中导致蛋白截短的致病性变异，易使患者表现为重症病程，且临床症状出现时间更早（威沙特表型，Wishart-Phänotyp）。

约10%的NF2相关型SWN患者在10岁前已出现临床症状，18%的患者在15岁前即出现症状。≤10岁的NF2相关型SWN患儿若在极早期出现临床症状，其症状谱往往与成年期确诊的患者存在差异。成年患者的症状常以前庭神经鞘瘤（VS）相关表现为主，可引发听力损失、眩晕及耳鸣；而儿童患者的早期表现常以真皮内神经鞘瘤和/或NF2相关型SWN的眼部特征为首要症状。此外，在第八脑神经功能障碍被检出前的很长一段时间内，患儿即可出现由其他脑神经功能异常或神经鞘瘤引发的神经系统症状，且多数患儿在确诊NF2相关型SWN前数年，就已出现上述症状。

前庭神经鞘瘤

10岁以下的NF2相关型SWN患儿中，仅约20%存在症状性前庭神经鞘瘤。Pathmanaban等人的研究纳入了319例25岁前确诊肿瘤的NF2相关型SWN患者，结果显示，在其他肿瘤出现前，仅有19/319例（6%）患者表现为孤立性前庭神经鞘瘤。

20岁以下、仅表现为孤立性单侧前庭神经鞘瘤且无NF2相关型SWN家族史的患者中，45%的外周血可检出NF2基因致病性变异，这提示对该人群开展基因检测，能够实现NF2相关型SWN的早期诊断。

脊髓神经鞘瘤

在极早期即满足NF2相关型SWN临床诊断标准、且表现为多种症状的儿童和青少年患者中，约80%存在脊髓神经鞘瘤。即使是无其他疾病相关症状的孤立性脊髓神经鞘瘤，也可成为NF2相关型SWN的早期表现。6~20岁（中位年龄12岁）的孤立性脊髓神经鞘瘤患者中，5%可检出NF2基因的致病性易感变异。

眼部症状

在后续确诊为NF2相关型SWN的患儿中，极早期出现的临床特征包括双侧囊下白内障、色素上皮和视网膜错构瘤合并症、视网膜前膜及弱视。这些症状常出现在肿瘤确诊前，且在16岁以下的患者中，23%~30%会因上述症状出现严重的视力损害。此类白内障多为双侧发病，初期表现为青少年皮质性白内障，后期可发展为后囊下白内障或周围皮质性晶状体混浊。Ruggieri等人的研究显示，24例NF2相关型SWN儿童和青少年患者中，14例（54%）存在眼部异常，其中36%为青少年皮质性白内障或后囊下白内障。

上述眼部症状是重要的鉴别诊断依据，因这类表现为NF2相关型SWN所特有，不会出现在非NF2相关型SWN患者或散发性单侧前庭神经鞘瘤患者中。

单神经病变

与成年患者相比，NF2相关型SWN患儿更易出现非前庭耳蜗神经源性的脑神经或周围神经单神经病变功能异常，且该异常并非由神经鞘瘤引起，可导致面瘫、斜视、吞咽困难及舌肌萎缩。此外，非肿瘤源性的单神经病变也可累及患儿肢体，如因骶神经、颈神经根或臂丛神经功能异常引发足背屈无力、爪形手，并伴随肌肉萎缩。

皮肤症状

NF2相关型SWN患儿常表现出特征性皮肤症状，如真皮内神经鞘瘤（图3a）。319例2~18岁（中位年龄9岁）的NF2相关型SWN患者中，24例（7.5%）在其他肿瘤确诊前，就已检出真皮内神经鞘瘤。结节性皮下神经鞘瘤也常在儿童期被发现，且其数量会随年龄增长而增多。约70%的NF2相关型SWN患者存在结节性神经鞘瘤，其中25%在儿童期即可见。

33%的NF2相关型SWN患儿会出现咖啡牛奶斑，但通常数量少于6处，且会随年龄增长逐渐褪色。由于咖啡牛奶斑也可散发性出现，或与其他遗传性综合征相关，因此其并非NF2相关型SWN的诊断标准。

脑膜瘤

脑膜瘤是NF2相关型SWN的常见肿瘤，53%的患者可检出该病变（表2）。在确诊的NF2相关型SWN儿童和青少年患者中，38%~60%除其他疾病症状外，还合并脑膜瘤。儿童期出现的孤立性脑膜瘤，也可能是NF2相关型SWN的征兆：儿童期脑膜瘤中，约10%~18%与NF2相关型SWN相关，该疾病也是儿童脑膜瘤最常见的遗传性易感病因。319例1~21岁（中位年龄9岁）的NF2相关型SWN患者中，9.1%（29例）在未出现其他疾病特征时，就已确诊为孤立性症状性脑膜瘤。在儿童期出现症状的NF2相关型SWN患者中，44%存在视神经脑膜瘤（图3b）；而在所有儿童视神经脑膜瘤患者中，28%被确诊为NF2相关型SWN。NF2相关型SWN的视神经脑膜瘤可双侧发病，并可导致失明。

室管膜瘤

19%的NF2相关型SWN患者可检出室管膜瘤，且该肿瘤可在儿童期发病（表2）。Ruggieri等人的研究显示，在早期确诊的NF2相关型SWN患儿中，24%存在室管膜瘤。室管膜瘤为NF2相关型SWN的特异性病变，不会出现在非NF2相关型SWN中。NF2相关型SWN的室管膜瘤绝大多数位于脊髓内；该疾病中极罕见的颅内室管膜瘤，严格局限于延髓部位，而延髓以外的其他颅内部位出现的室管膜瘤，通常与NF2相关型SWN无关。

非NF2相关型神经鞘瘤病患儿的临床特征

SMARCB1相关型和LZTR1相关型SWN在儿童期的临床发病远少于NF2相关型SWN，若出现发病，孤立性周围神经或脊髓神经鞘瘤是其常见表现。一项针对1~15岁散发性孤立性神经鞘瘤患者的研究显示，25%为NF2相关型SWN，9%为LZTR1相关型SWN，2%为SMARCB1相关型SWN。NF2相关型SWN特有的眼部症状，不会出现在SMARCB1相关型和LZTR1相关型SWN患者中。与NF2相关型SWN患者相似，LZTR1相关型SWN患者也可出现多发性咖啡牛奶斑，这提示咖啡牛奶斑可能是LZTR1相关型SWN的早期症状之一。

值得注意的是，以孤立性单侧前庭神经鞘瘤为唯一临床症状的散发性患者中，仍有3%的外周血所有细胞均检出LZTR1基因致病性变异，进而确诊为LZTR1相关型SWN。这一点对患者的后续临床管理具有重要意义，因遗传易感性可导致患者在后期出现更多的神经鞘瘤。

基因鉴别诊断

在多数情况下，基因诊断是实现各型SWN精准鉴别的必要手段（图4、图5）。核心检测方法为高分辨率测序技术（下一代测序）及多重连接探针扩增技术（MLPA），通过外周血检测，识别LZTR1、SMARCB1和NF2基因的致病性序列变异或结构变异。在外周血所有细胞中检出的致病性变异（突变）被称为胚系致病性变异；若患者外周血中某一SWN相关基因检出明确的致病性变异（PV），且等位基因频率约为50%，则无需再对肿瘤组织进行基因检测。若患者外周血中未检出致病性变异，或仅在极少数细胞中检出，则需对肿瘤组织开展基因检测，以此证实正常细胞与携带致病性易感变异的细胞形成的嵌合现象。嵌合现象在NF2相关型SWN中较为常见，且临床中常无法与其他类型SWN相鉴别。当嵌合型NF2相关型SWN患者的突变细胞占比相对较高时，可在外周血中检出该变异，此时致病性变异的等位基因频率显著低于50%，即为嵌合现象的特征。但对于多数患者，仅通过外周血检测无法发现嵌合现象——因致病性变异未在外周血细胞中出现，或仅在极少数细胞中存在，此时需对2个及以上肿瘤组织进行补充基因检测。若在不同肿瘤组织中检出相同的NF2基因致病性变异，即可确诊嵌合型NF2相关型SWN。

图4

图5

LZTR1相关型和SMARCB1相关型SWN也可能出现致病性变异细胞与正常细胞的嵌合现象，但发生率远低于NF2相关型SWN。基因诊断的策略见图5：首先对分离自外周血细胞的DNA进行NF2、LZTR1和SMARCB1基因检测；若外周血DNA中未检出任一SWN相关基因的致病性变异，则对肿瘤组织进行基因检测；若在患者2个独立的肿瘤组织中，检出同一SWN相关基因的相同致病性变异，即可确诊为对应亚型的嵌合型SWN。区分全身所有细胞均携带致病性变异的SWN与嵌合型SWN，对患者而言至关重要，因嵌合型SWN的临床症状通常更轻微，且向后代的遗传风险更低。

对患者进行肿瘤组织联合外周血的基因检测，也有助于进一步明确非NF2相关型SWN患者外周血中检出变异的致病性。临床中可能出现此类情况：外周血细胞检测发现SMARCB1或LZTR1基因存在变异，但无法明确其致病性（意义未明变异）；若该变异在患者多个肿瘤组织中均能明确检出，且等位基因频率较高，则其为致病性易感变异的可能性显著升高。根据非NF2相关型SWN的肿瘤发生模型，肿瘤组织中会保留对应SWN相关基因的致病性易感变异，而该基因的另一个未发生突变的正常拷贝则会通过缺失方式丢失，无法被检出。

嵌合型NF2相关型SWN

如前所述，嵌合型NF2相关型SWN的发生率较高。在新发突变且合并双侧前庭神经鞘瘤的患者中，33%被检出嵌合现象；在确诊时为新发突变且合并单侧前庭神经鞘瘤的NF2相关型SWN患者中，嵌合现象的检出率达60%。嵌合型NF2相关型SWN患者的临床症状可能更轻微，或仅局限于身体特定节段（节段型）。

从临床角度来看，嵌合型NF2相关型SWN患者常无法与LZTR1相关型或SMARCB1相关型SWN患者相区分。在疑似非NF2相关型SWN的患者中，9%~33%经检测被确诊为嵌合型NF2相关型SWN，检测依据为：对2个解剖位置相分离的神经鞘瘤进行基因检测，均检出相同的NF2基因致病性变异。嵌合型NF2相关型SWN的致病性NF2基因变异，仅出现在患者部分体细胞中，且为胚胎发育过程中合子后突变所致。在无其他NF2相关型SWN特征、表现为散发性孤立性前庭神经鞘瘤的患者中，1.8%可检出嵌合型NF2基因致病性变异。

鉴别诊断的意义及各型SWN的临床特征

对SWN进行精准的亚型分类，对患者的治疗和随访管理具有重要意义，因各型SWN均伴随特征性并发症，需采取个体化的临床监测方案（图6）。与非NF2相关型SWN相比，NF2相关型SWN患者的死亡率更高（中位死亡年龄：66.2岁 vs 76.9岁）。确诊年龄偏小、NF2基因存在蛋白截短型致病性变异、合并颅内脑膜瘤及低位脑神经鞘瘤等危险因素，与NF2相关型SWN的高死亡率存在明确的因果关系。

图6

对于仅表现为单侧前庭神经鞘瘤、其他脑神经/周围神经/脊髓神经鞘瘤的轻症患儿，开展SWN相关基因（尤其是NF2基因）的基因诊断至关重要，以此实现患者的早期诊断，进而指导临床随访管理（图4、5）。

慢性疼痛是非NF2相关型SWN患者最常见的症状，发生率达67%~94%；其中35%~46%的患者，其疼痛与可触及的神经鞘瘤无关。对于疼痛性神经鞘瘤，手术切除可缓解症状，但存在复发风险，且复发后可再次出现疼痛及神经功能缺损。非NF2相关型SWN患者的疼痛程度与肿瘤总体积相关，而与神经鞘瘤的数量无关。其疼痛表型可表现为局部、多灶性或弥漫性神经病理性疼痛，与神经鞘瘤的位置无关。慢性疼痛会给患者带来极大痛苦，而三环类抗抑郁药或加巴喷丁类药物（即辅助镇痛药）的治疗，已被证实有助于改善患者的生活质量。值得注意的是，非NF2相关型SWN患者的疼痛程度与致病性变异类型相关，其中LZTR1相关型SWN患者的疼痛表型尤为显著，严重影响生活质量。有研究提示，LZTR1相关型SWN患者可能合并小纤维神经病，因此需要采取针对性的镇痛治疗。由于阿片类药物对合并痛觉过敏的神经病理性疼痛疗效不佳，因此不推荐使用。

SMARCB1相关型SWN的核心临床问题为疑似升高的恶性肿瘤发生风险，已有研究报道该型患者可出现恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）（表2）。恶性外周神经鞘膜瘤属于高度恶性肿瘤，预后极差。因此，对于SMARCB1相关型SWN患者，若出现进行性增大、伴疼痛且引发功能障碍的神经鞘瘤，需立即开展影像学检查，排查恶性病变可能。与SMARCB1相关型SWN不同，恶性外周神经鞘膜瘤在NF2相关型SWN中极为罕见，目前报道的病例均为放疗后继发；而LZTR1相关型SWN中尚未见恶性外周神经鞘膜瘤的相关报道。

目前尚无研究表明SMARCB1相关型SWN患者的高度恶性横纹肌样瘤发生风险升高，但已有4个家系的个案报道显示，外周血携带SMARCB1基因致病性变异的家族成员，要么罹患儿童横纹肌样瘤，要么罹患SWN。儿童横纹肌样瘤幸存者在成年期可能发生SWN，这一点需在临床随访管理中予以重视。

• 对于出现NF2相关型SWN症状和体征的儿童及青少年，基因检测不仅是实现疾病早期诊断的重要手段，也是与非NF2相关型SWN进行鉴别诊断的关键；

• 由于NF2相关型SWN的嵌合现象发生率较高（如新发突变、合并单侧前庭神经鞘瘤及其他疾病特征的患者），因此一旦获得2个及以上肿瘤的活检或切除标本，需对其开展基因检测；

• NF2相关型SWN的儿童和青少年患者，因肿瘤发生风险升高、病程易呈重症进展，且存在早期失聪风险，需接受规律的临床检查；

• LZTR1相关型SWN患者可出现单侧前庭神经鞘瘤，因此该表现不能作为与NF2相关型SWN的鉴别诊断依据；

• 慢性神经病理性疼痛是LZTR1相关型SWN的常见特征；

• 对于SMARCB1相关型SWN患者，需重视其疑似升高的恶性肿瘤发生风险。

参考文献：

Kehrer-Sawatzki, H., Kluwe, L. & Farschtschi, S. Schwannomatose bei Kindern und Jugendlichen: hohe Relevanz frühzeitiger Diagnostik. Monatsschr Kinderheilkd (2025). https://doi.org/10.1007/s00112-025-02301-x