Cell Death Dis:CDK4/6抑制剂联合PARP抑制剂或可进一步提高乳腺癌的治疗效果

2020-04-19 QQY MedSci原创

DNA损伤会导致基因突变,在癌症的发生发展及治疗过程中发挥着至关重要的作用。目前,通过抑制PARP的表达靶向癌症中的DNA损伤反应是一种重要的癌症治疗策略。然而PARP抑制剂并不能使所有患者受益,所以

DNA损伤会导致基因突变,在癌症的发生发展及治疗过程中发挥着至关重要的作用。目前,通过抑制PARP的表达靶向癌症中的DNA损伤反应是一种重要的癌症治疗策略。然而PARP抑制剂并不能使所有患者受益,所以制定新的提高疗效的治疗策略迫在眉睫。

研究人员发现,CDK4/6(细胞周期蛋白依赖性激酶4/6)复合成员的表达水平与DNA损伤相关突变显著相关,且CDK4/6及PARP抑制剂的组合在RB基因正常(RB-proficient)及RB基因缺失(RB-deficient)两种乳腺癌细胞中均显示出协同作用。由于PARPs作为DNA损伤传感器的构成成分,广泛参与多种DNA修复途径,因此,研究人员假设PARPs的组合抑制及DRPCC(癌症相关DNA修复途径关键因子)具有协同效应。

为了确定可用于药物治疗的候选DRPCC,研究人员分析了单个基因的全基因组表达与其在27种不同癌症类型的突变、7146个外显子组及1,500,000多个体细胞突变之间的相关性。排名靠前的突变相关基因的信号通路富集分析显示,“细胞周期信号通路”为头号候选的DRPCC。此外在功能性细胞周期复合物中,CDK4/6复合物表现出与突变最显著的负相关性,且CDK4/6及PARP抑制的组合可能表现出协同效应。此外,在RB基因正常(RB-proficient)及RB基因缺失(RB-deficient)两种乳腺癌细胞中,这种联合治疗能够以活性氧特异依赖性方式来行使协同效应。

以上研究提出了潜在的治疗策略,或可提高PARP和CDK4/6抑制剂在癌症治疗中的效果。

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