颠覆认知！不降糖、不降尿酸，单用茯苓酸即可修复高果糖肾损伤，动物数据今日揭晓

慢性肾脏病（CKD）正悄悄成为全球第五大致死病因，患者总数已超过8亿，且发病年龄不断前移。临床之所以谈“CKD”色变，不仅在于其终末期需要透析或肾移植，更在于它几乎没有早期症状，等到发现时往往已不可逆。近年来，高尿酸血症被证实是CKD进展的独立危险因素，其肾损伤速度甚至超过遗传背景。传统观念把“高嘌呤饮食”视为高尿酸的首要元凶，但流行病学与代谢研究反复提示：含高果糖玉米糖浆的饮料、甜品才是幕后“加速器”。果糖在肝脏和肾小管上皮细胞内迅速代谢，一方面通过“消耗ATP—AMP—尿酸”轴刺激内源性尿酸合成，另一方面抑制尿酸排泄，造成“进多出少”的高尿酸状态；尿酸晶体沉积后，又触发线粒体过氧化、铁离子蓄积和炎症小体激活，最终诱发一种新型程序性细胞死亡——铁死亡（ferroptosis）。铁死亡以铁依赖的脂质过氧物堆积为特征，表现为线粒体体积缩小、嵴断裂、膜密度增加，已成为高尿酸性肾损伤的关键病理环节。然而，目前临床尚缺乏既能降尿酸又能阻断铁死亡的安全药物，因此“药食同源”理念重新被关注。

茯苓（Poria cocos）是《神农本草经》记载的上品药材，具有“利水渗湿、健脾宁心”之功，现代药理发现其三萜类成分茯苓酸（pachymic acid, PA）可抗炎、抗氧化、抗纤维化，但能否精准干预果糖驱动的铁死亡性肾损伤尚无系统研究。

新近发表于《Journal of Agricultural and Food Chemistry》的一项体内外工作，首次阐明PA通过直接靶向Nrf2、激活GPX-4轴，全面抑制铁死亡、氧化应激与炎症反应，为临床防治高果糖环境诱发的CKD提供了可落地的干预策略。

图1 论文首图

茯苓酸改善果糖诱导的小鼠肾损伤 

研究采用8周30%果糖饮水构建高尿酸肾损伤模型，雄性C57BL/6小鼠随机分为正常对照、模型、别嘌醇阳性对照及PA低（25 mg/kg）、高（50 mg/kg）剂量组。结果显示，模型组小鼠肾脏肉眼可见肿胀、色泽苍白，肾指数（肾重/体重）显著升高，血清尿酸、肌酐、尿素氮及24 h尿蛋白同步上升，提示典型的“高尿酸+蛋白尿”表型；H&E与Masson染色可见弥漫性肾小管扩张、胶原纤维沉积，小管损伤评分与纤维化评分均翻倍。PA干预后，肾脏外观恢复红润，肾指数回降，血清学指标接近正常，病理评分下降50%以上，效果与别嘌醇相当，但PA并未显著降低血清尿酸，提示其肾保护作用独立于传统“降尿酸”机制。进一步观察肾损伤分子-1（KIM-1）表达，模型组升高4倍，PA高剂量组回落至基线，从形态、功能到分子层面均证实PA可有效逆转果糖所致肾损伤。

图2 茯苓酸改善果糖诱导的小鼠肾损伤

茯苓酸抑制果糖喂养小鼠的肾铁死亡

转录组测序发现，PA干预后肾脏差异基因显著富集于“谷胱甘肽代谢”与“铁死亡信号”两条通路。普鲁士蓝染色显示，模型组肾小管上皮细胞铁离子沉积面积扩大3倍，总铁与Fe²⁺含量同步升高；而PA组铁染色阳性面积下降>60%，铁离子含量回归正常。铁死亡核心调控蛋白GPX-4及其上游胱氨酸转运体SLC7A11在模型组下降70%，PA呈剂量依赖性恢复其mRNA与蛋白表达。透射电镜下，模型组线粒体出现典型铁死亡特征：体积缩小、嵴断裂、膜密度增加，PA处理后线粒体形态基本恢复，损伤评分下降65%。由此证实，PA通过重塑谷胱甘肽—铁死亡轴，阻断铁离子催化脂质过氧化的恶性循环，从而抑制肾小管上皮细胞铁死亡。

图3 茯苓酸抑制果糖喂养小鼠的肾铁死亡

茯苓酸减轻果糖喂养小鼠的肾脏氧化应激与炎症反应

铁死亡与氧化应激互为因果。MitoSOX荧光探针发现，模型组肾小管线粒体ROS强度升高3倍，脂质过氧化终产物MDA、LPO含量同步增加，而抗氧化底物GSH及酶T-SOD活性显著下降；4-羟基壬烯醛（4-HNE）免疫组化阳性面积扩大，提示膜脂质过氧化活跃。PA干预后，ROS荧光强度下降60%，MDA、LPO含量接近正常，GSH水平与T-SOD活性回升，4-HNE阳性面积缩小。炎症方面，模型组肾组织TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18含量均升高2～4倍，PA高剂量组四者下降幅度超过50%。可见，PA不仅“灭火”脂质过氧化，更切断下游NF-κB—炎症小体信号，减轻局部炎症浸润，为肾小管上皮修复赢得时间。

图4 茯苓酸减轻果糖喂养小鼠的肾脏氧化应激与炎症反应

茯苓酸促进果糖喂养小鼠肾脏中Nrf2的激活

Nrf2是细胞抗氧化与抗铁死亡的总开关。分子对接显示，PA可与Nrf2蛋白Gln512、Val432/436、Lys516等残基形成稳定氢键，结合能低达-8.4 kcal/mol；表面等离子共振（SPR）测定其KD值为533 nmol/L，提示直接、可逆、高亲和结合。免疫印迹与免疫组化共同证实，模型组Nrf2主要滞留胞浆，核内活性形式减少；PA处理后胞浆Nrf2下降，核内Nrf2升高2.5倍，下游靶基因SLC7A11、GPX-4同步上调。Nrf2抑制剂ML385（30 mg/kg腹腔注射）可逆转PA对GPX-4的诱导作用，并重新升高肾组织ROS与铁离子水平，证实PA的肾保护作用依赖于Nrf2核转位。

图5 茯苓酸促进果糖喂养小鼠肾脏中Nrf2的激活

茯苓酸通过激活Nrf2/GPX-4通路抑制HK-2细胞中的铁死亡与氧化应激

为排除全身代谢干扰，研究以100 mg/L尿酸刺激人肾小管上皮HK-2细胞。CCK-8筛选显示25、50 μmol/L PA无细胞毒性。尿酸刺激后，胞内ROS流式信号增强4倍，MDA、LPO、总铁、Fe²⁺及炎症因子均显著升高，GSH与T-SOD下降；FerroOrange荧光探针显示铁离子聚集。PA处理可逆转上述变化，使脂质过氧化物与铁负荷回归基线。机制层面，PA促进Nrf2核转位，恢复SLC7A11与GPX-4蛋白表达；免疫荧光共定位显示GPX-4重新锚定于线粒体膜。提示在纯细胞体系，PA依然通过Nrf2-GPX-4轴抑制铁死亡与氧化应激。

图6 茯苓酸通过激活Nrf2/GPX-4通路抑制HK-2细胞中的铁死亡与氧化应激

茯苓酸以Nrf2/GPX-4依赖方式缓解高尿酸血症引起的铁死亡与氧化损伤

为验证“靶点—表型”因果链，研究分别在体内外阻断Nrf2或GPX-4。HK-2细胞中，Nrf2抑制剂ML385（2 μmol/L）或GPX-4抑制剂RSL3（1 μmol/L）均可抵消PA对GPX-4、SLC7A11的上调作用，ROS与铁离子重新累积，细胞活力下降。小鼠层面，PA+ML385或PA+RSL3联合干预后，肾组织GPX-4表达回落，铁染色阳性面积、ROS、MDA、Fe²⁺再度升高，血清肌酐、尿素氮反弹，病理评分重新升高，肾小管空泡化与胶原沉积加剧。以上“挽救实验”闭环证明：PA必须经由Nrf2/GPX-4通路才能发挥抗铁死亡与肾保护作用，任何环节被阻断，其疗效即被“打回原形”。

图7 茯苓酸以Nrf2/GPX-4依赖方式缓解高尿酸血症引起的铁死亡与氧化损伤

小结

该研究首次把“药食同源”茯苓酸推向高果糖—铁死亡—CKD交汇点，提供了一条“直接靶向Nrf2→激活GPX-4/SLC7A11→阻断铁死亡→抑制氧化与炎症→保护肾结构与功能”的清晰证据链。相比传统降尿酸药物，PA不依赖抑制尿酸生成或排泄，而是直击下游铁死亡环节，为血清尿酸控制不佳或药物耐受的CKD患者提供新选择。茯苓作为食用真菌，安全性高，可方便地以药膳、功能食品或标准化提取物形式进入日常膳食。

参考文献：

Zhang C, Xiong Y, Gong M, Zhao H, Li S, Chen X, Ye X, Qiu Z. Pachymic Acid Ameliorates Fructose-Driven Hyperuricemic Nephropathy in Mice by Suppressing Ferroptosis via Activating Nrf2/GPX-4 Pathway. J Agric Food Chem. 2025 Sep 10;73(36):22778-22793. doi: 10.1021/acs.jafc.5c02398. Epub 2025 Aug 27. PMID: 40864644.