Adv Sci：青岛大学王颖/张遐研究揭示了aBLA-vHPC环路中eCB信号增强对焦虑回避行为的抵消作用

最近的研究表明，增加大脑内源性大麻素 (eCB) 水平可能有助于治疗焦虑症，但其背后的脑回路机制仍不清楚。

2025 年 6 月 16 日，青岛大学医学部神经精神疾病研究院王颖和张遐共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“An Amygdala-hippocampus Circuit for Endocannabinoid Modulation of Anxiety Avoidance”的研究论文。该研究观察到，光遗传学抑制和激活前基底外侧杏仁核 (aBLA) - 腹侧海马 (vHPC) 谷氨酸能投射会分别减少和增加焦虑回避行为。

随后，通过采用三种新开发的针对突触和脑回路的 eCB 靶向病毒策略，实时监测 eCB 释放、体内光遗传学激活 CB1 受体以及 CRISPR-Cas9 基因敲低 eCB 生物合成酶，研究了 aBLA-vHPC 投射中 eCB 对焦虑回避的贡献。令人惊讶的是，在焦虑回避过程中，aBLA-vHPC 谷氨酸能突触中发现了显著的 eCB 释放，这表明 aBLA-vHPC 投射中增加的 eCB 对焦虑回避具有抑制作用。这一观点得到了进一步的支持，研究结果显示，特异性激活aBLA-vHPC突触上的CB1受体可抑制突触前谷氨酸释放，并降低焦虑回避行为。相反，特异性敲低aBLA-vHPC突触上的eCB生物合成酶，可降低aBLA-vHPC谷氨酸能突触上的eCB水平，并增强焦虑回避行为。此外，抑制受aBLA支配的vHPC谷氨酸能神经元可减轻焦虑回避行为。总之，这些发现揭示了aBLA-vHPC环路中eCB信号增强对焦虑回避行为的抵消作用。

在当今社会，生活和经济压力日益增加的背景下，焦虑症是最常见的精神疾病之一。焦虑症患者通常会回避引发焦虑的情境，从而形成焦虑-回避循环。最终，为了避免恐惧或焦虑而持续回避会加剧这一循环，导致焦虑和回避情绪不断增长，对日常生活产生负面影响。因此，减少不必要的极端回避行为对于延缓焦虑症的发展至关重要。

脑内源性大麻素 (eCB)，包括花生四烯乙醇胺 (AEA) 和 2-花生四烯酰甘油 (2-AG)，是由突触后神经元以活性依赖性方式产生的，并逆向结合突触前 CB1 受体 (CB1R)，从而抑制突触前神经递质的释放。临床前和临床研究均表明 eCB 系统是焦虑症治疗的一个有希望的靶点。基因敲除或拮抗 CB1R 可导致焦虑样行为增多。一个众所周知的案例是，减肥药利莫那班（一种CB1R拮抗剂）会增加严重焦虑和抑郁的风险，导致其于2008年撤市。相比之下，具有CB1R激动剂活性的合成大麻素，或水解AEA或2-AG的酶的抑制剂，可以发挥抗焦虑作用。然而，由于传统的药理学或基因敲除方法缺乏环路或突触特异性，eCB信号改变对焦虑影响的确切神经环路底物仍不清楚，这阻碍了基于eCB系统且无脱靶副作用的药物的开发。

杏仁核是富含CB1R的大脑区域之一，参与处理对压力或刺激的情绪反应。具体而言，据报道，基底外侧杏仁核 (BLA) 及其与内侧前额皮质 (mPFC) 和腹侧海马 (vHPC) 的连接能够调节焦虑、抑郁和恐惧表达。我们最近报道，腹腔注射 AEA 降解酶抑制剂可增加 BLA 中的 AEA 浓度，进而产生一系列级联事件，包括激活 BLA 星形胶质细胞 CB1R、升高间质谷氨酸浓度、激活突触后谷氨酸受体以及抑制 mPFC-BLA 投射，从而产生抗焦虑作用。最近发现 BLA-vHPC 投射介导急性应激诱发的焦虑回避行为，但 eCB 信号是否以及如何通过 BLA-vHPC 投射促进焦虑回避尚不清楚。在本研究中，我们利用三种投射和突触特异性探针探究了这些问题。第一个探针是eCB生物传感器，用于监测特定回路和突触中eCB的实时动态释放。第二个探针是最近开发的光-CB1R（opCB1R）策略，该策略利用光敏CB1R嵌合体，以回路和突触特异性的方式精确激活opCB1R。第三个探针是利用金黄色葡萄球菌Cas9（SaCas9）基因编辑技术，以回路和突触特异性的方式敲除eCB 2-AG生物合成酶二酰甘油脂肪酶α（DAGLα）。我们发现，前BLA（aBLA）-vHPC回路中自然和人工增加的eCB信号对急性焦虑应激引起的焦虑回避具有相互抵消的作用。

图1（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202505121