《细胞》子刊：科学家可让成熟细胞的基因表达恢复到发育时期 或助器官再生
2019-05-07 奇点糕 奇点网
不知道大家有没有和小编一样的经历，小的时候，老师总是让大家写日记，“今天，我去了xx，做了xx”，当时觉得真是好无聊，后来长大了再翻看，回想一下当时的场景，还觉得挺有意思的。最近，小编看到了一篇研究才发现，原来，不光我们会写日记，细胞，也会。一项发表在《细胞》杂志子刊《分子细胞》上的研究[1]表明，成熟的细胞中保存了早期发育分化过程，也就是胚胎内器官或组织形成阶段中涉及到的所有基因的目录。而且
不知道大家有没有和小编一样的经历，小的时候，老师总是让大家写日记，“今天，我去了xx，做了xx”，当时觉得真是好无聊，后来长大了再翻看，回想一下当时的场景，还觉得挺有意思的。最近，小编看到了一篇研究才发现，原来，不光我们会写日记，细胞，也会。
一项发表在《细胞》杂志子刊《分子细胞》上的研究[1]表明，成熟的细胞中保存了早期发育分化过程，也就是胚胎内器官或组织形成阶段中涉及到的所有基因的目录。而且，研究人员还发现，在一定条件下，细胞是可以按照目录提供的途径，回到发育之初的！
研究的通讯作者Ramesh A. Shivdasani（图片来源：Dana-Farber官网）
这对于再生医学领域来说意义重大，它意味着，患者的细胞可以被诱导回到发育的早期阶段，重新发育成熟，代替病变的或已经衰竭的器官或组织。奇点糕感觉，这莫名有一种，重新过一次人生的燃感呢。
除此之外，这也给癌症研究带来了新的希望，因为一直以来，研究人员们都认为，癌细胞能够激活早期发育过程中活跃的基因，从而帮助自己转移，这个研究可能为阻止肿瘤转移的治疗提供了新靶点[2]。
所以研究人员到底是怎么发现它们的呢？
首先，在基因中有一段DNA序列叫做增强子，它虽然不是编码序列，但是可以激活细胞分化过程中基因的转录。从原始胚胎细胞到分化出成熟组织的每一步，都是特定的增强子和靶基因不断激活的过程[3，4]。这次研究的重点，就在增强子上。
研究人员对小鼠肠上皮从胚胎阶段到发育成熟的过程进行了追踪，他们在成年小鼠的肠上皮细胞中发现了一个“增强子档案”，这些增强子在成熟的肠上皮细胞中不再活跃，甲基化程度低。与之对应的，在肠上皮发育的早期阶段，这些增强子则是相当活跃，甲基化程度高
（DNA甲基化奇点糕之前也介绍过不少啦，这是一种表观遗传修饰，在不改变DNA序列的前提下，在基因的特定位置结合一个甲基，改变DNA构象等，调控基因的表达）。
看来，在发育过程中，每一步的分化需要用到哪些增强子，都已经被“记录在案”了。这颇有点像一个案件记录，我们知道了案件发生之初的情况、案件的结果和中间的关键节点，虽然不能完美地还原全部过程，但是大致上的流程是不会出错的。
我们常常说时光不能倒流，发生的事情也不能被抹掉，不过对于成熟的细胞来说，这个法则貌似是不适用的。让细胞安全高效地重回年轻状态，这是干细胞领域的研究人员每天都在研究的，例如山中伸弥教授的诱导性多能干细胞技术，通过转入外源转录因子，让细胞发生重编程。不过，转入转录因子带来的致癌问题也一直为大家所担心。
这次的研究则为我们提供了一个新方向。研究人员发现，在细胞中，有一个名为多梳抑制复合物2（PRC2）的蛋白，是这些增强子的“开关”，它的表达抑制了增强子的活性，而扭转这一切，只需要抑制它两周的时间，根据实验结果，大多数不再活跃的增强子都可以在PRC2被抑制后的两周内恢复活跃状态。
增强子恢复活跃大约分为三批，分别在第9天、第11天和第14天，它们恢复活跃的时间上的不同主要是因为甲基化修饰类型的不同。增强子恢复活跃后，研究人员测试了它们所在的靶基因的表达，发现，有70.2%在肠道发育过程中表达，一些细胞的转录水平可以达到与发育时期相同！
不过对于细胞为什么能够保存“增强子档案”这个问题，研究人员并没有进行探索，他们猜测，可能是细胞谱系早期阶段的遗留产物，也可能是细胞自身在修复组织损伤时需要这份名单[2]，这大概就是细胞的“先见之明”吧~
研究人员表示，这个研究结果可能为再生医学开启了新的篇章，利用这种方法产生的组织或器官不存在免疫排斥的风险。另外，如我们前面所说，它也可能为癌症转移的预防和治疗带来新的思路，总之，“发现这种‘特殊记忆’且可以被完全恢复对于研究人员来说，是难以预想、意义深远的”。
参考资料：
[1] Jadhav U， Cavazza A， Banerjee K K， et al. Extensive Recovery of Embryonic Enhancer and Gene Memory Stored in Hypomethylated Enhancer DNA[J]. Molecular cell， 2019.
[2] https：//www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2019/adult-cells-maintain-a-virtually-complete-molecular-%E2%80%9Cmemory%E2%80%9D-of-their-embryonic-origins--researchers-find/
[3]Bonn S， Zinzen R P， Girardot C， et al. Tissue-specific analysis of chromatin state identifies temporal signatures of enhancer activity during embryonic development[J]. Nature genetics， 2012， 44(2)： 148.
[4] Long H K， Prescott S L， Wysocka J. Ever-changing landscapes： transcriptional enhancers in development and evolution[J]. Cell， 2016， 167(5)： 1170-1187.
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