Stroke:变异EPO可以作为缺血性脑卒中药物干预的新选择

2012-12-20 Stroke 互联网 geniusgodyu

促红细胞生成素 (EPO) 对缺血性损伤有神经保护作用。但是,EPO治疗卒中时需要大剂量并多次给药,这样会因它的促红细胞生成作用产生严重的副作用。匹兹堡大学的Guodong Cao博士等人研究发现:变异的EPO能够保留神经保留作用,但没有促红细胞生成活性及激活血小板的活性。可以作为卒中临床干预的选择。 研究人员制备了一系列的变异EPO, 每种都只改变EPO模序中的一个氨基酸,测定它们的促红细胞生

促红细胞生成素 (EPO) 对缺血性损伤有神经保护作用。但是,EPO治疗卒中时需要大剂量并多次给药,这样会因它的促红细胞生成作用产生严重的副作用。匹兹堡大学的Guodong Cao博士等人研究发现:变异的EPO能够保留神经保留作用,但没有促红细胞生成活性及激活血小板的活性。可以作为卒中临床干预的选择。

研究人员制备了一系列的变异EPO, 每种都只改变EPO模序中的一个氨基酸,测定它们的促红细胞生成活性。使用皮质神经元培养细胞,将其暴露在N-甲基-d-天冬氨酸神经毒素下,并使用形成大脑中动脉短暂性缺血的马模型进行试验。在测定细胞内信号途径的同时也评估神经保护和神经功能方面的预后。

研究人员发现:将104号位点上的异亮氨酸替换为丝氨酸 (S104I-EPO)后产生的变异EPO 完全失去了EPO的促红细胞生成的活性及血小板激活活性。输注S104I-EPO能够明显阻断N-甲基-d-天冬氨酸对培养细胞的诱导死亡作用,但是仍有类似原始EPO对脑梗死和神经缺损的神经保护作用。S104I-EPO和原始型EPO都是激活相似的逃生信号途径,如磷脂酰肌醇3激酶/AKT、丝裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶1/2及STAT5。 磷脂酰肌醇3激酶/AKT、丝裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶1/2被抑制后将降低S104I-EPO的神经保护作用,提示这些途径是变异EPO对抗脑缺血的基础。

研究人员得出结论:S104I-EPO与原始型EPO相比,保留了对缺血性脑损伤的神经保护作用,但是没有促进红细胞增加和血小板激活的副作用。这项神奇的发现提示无促红细胞活动的变异EPO可以成为缺血性卒中干预的重要备选项之一。

缺血性脑卒相关的拓展阅读:

doi: 10.1161/​STROKEAHA.112.663120
PMC:
PMID:

Mutant Erythropoietin Without Erythropoietic Activity Is Neuroprotective Against Ischemic Brain Injury

Yu Gan, PhD, Juan Xing, MD, Zheng Jing, PhD, R. Anne Stetler, PhD, Feng Zhang, MD, PhD, Yumin Luo, MD, PhD, Xunming Ji, MD, Yanqin Gao, MD and Guodong Cao, PhD

Background and Purpose—Erythropoietin (EPO) confers potent neuroprotection against ischemic injury. However, treatment for stroke requires high doses and multiple administrations of EPO, which may cause deleterious side effects due to its erythropoietic activity. This study identifies a novel nonerythropoietic mutant EPO and investigates its potential neuroprotective effects and underlying mechanism in an animal model of cerebral ischemia. Methods—We constructed a series of mutant EPOs, each containing a single amino acid mutation within the erythropoietic motif, and tested their erythropoietic activity. Using cortical neuronal cultures exposed to N-methyl-d-aspartate neurotoxicity and a murine model of transient middle cerebral artery occlusion, neuroprotection and neurofunctional outcomes were assessed as well as activation of intracellular signaling pathways. Results—The serine to isoleucine mutation at position 104 (S104I-EPO) completely abolished the erythropoietic and platelet-stimulating activity of EPO. Administration of S104I-EPO significantly inhibited N-methyl-d-aspartate-induced neuronal death in primary cultures and protected against cerebral infarction and neurological deficits with an efficacy similar to that of wild-type EPO. Both S104I-EPO and wild-type EPO activated similar prosurvival signaling pathways such as phosphatidylinositol 3-kinase/AKT, mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase 1/2, and STAT5. Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase/AKT or mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling pathways significantly attenuated the neuroprotective effects of S104I-EPO, indicating that activation of these pathways underlies the neuroprotective mechanism of mutant EPO against cerebral ischemia. Conclusions—S104I-EPO confers neuroprotective effects comparable to those of wild-type EPO against ischemic brain injury with the added benefit of lacking erythropoietic and platelet-stimulating side effects. Our novel findings suggest that the nonerythropoietic mutant EPO is a legitimate candidate for ischemic stroke intervention.

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (0)
#插入话题

相关资讯

BBA-Mol Basis Dis:姚永刚等母系遗传性高血压研究获进展

高血压病是严重危害人类健康的常见疾病,全世界的患病人数已接近10亿,每年有接近760万的患者死于该病。我国每年用于治疗高血压的医疗费高达360多亿元。因此,高血压病是全球亟待解决的重大公共卫生问题和社会问题。 近期,中国科学院昆明动物研究所博士后郭皓和庄馨瑛博士等在姚永刚研究员的指导下,对来自云南的一个母系遗传性高血压病家系进行了深入研究。为今后临床进行母系遗传性高血压病的遗传咨询、阐明其发病机

Eur Heart J:房颤者中断用华法林 血栓栓塞风险升高

12月23日,丹麦学者在Eur Heart J发表的一项研究"Increased short-term risk of thrombo-embolism or death after interruption of warfarin treatment in patients with atrial fibrillation"表明,在房颤患者中,中断华法林治疗与治疗中断后前90天内的死亡或血栓-栓

PLoS ONE:多国科学家携手研究抗结核病新药

结核病是一种古老的疾病,其致死病例可以追溯到公元前3世纪,而目前每年还有大约140万人死于结核病。 结核分枝杆菌是结核病的病原体,常规化学药物治疗至少耗时6个月,且耐药现象日益严重。二氢叶酸还原酶催化产生的四氢叶酸是合成嘌呤和胸腺嘧啶的重要底物,抑制该酶的活性可以阻断DNA和RNA的合成,从而杀灭病原菌。 在世界卫生组织的支持下,中国、印度、肯尼亚、尼日利亚和美国的科研人员紧密合作,通过对

BBAMBD:Leber遗传性视神经病变突变可引发高血压

高血压病是严重危害人类健康的常见疾病,全世界的患病人数已接近10亿,每年有接近760万的患者死于该病。我国每年用于治疗高血压的医疗费高达360多亿元。因此,高血压病是全球亟待解决的重大公共卫生问题和社会问题。母系遗传性高血压病(maternally inherited essential hypertension,MIEH)是在临床工作中观察到的高血压病的一种遗传模式,线粒体DNA (mtDNA)

JAMA:患者接种带状疱疹疫苗与带状疱疹风险增加没有关系

芝加哥–据7月4日刊《美国医学会杂志》JAMA上的一项研究披露,尽管有些资料提示,接受治疗诸如类风湿性关节炎或牛皮癣等免疫介导性疾病的药物的患者可能会在接受带状疱疹疫苗之后增加其罹患带状疱疹(HZ)的风险,但一项包括了近2万名接种了该疫苗的医疗保险投保人的分析发现,带状疱疹活疫苗与目前接受生物制剂治疗的病人在疫苗接种后不久HZ风险的增加之间没有关系,且它与罹患免疫介导性疾病患者的长期HZ风险的显著

JAMA:美国社区MRSA感染率处于下降之中

芝加哥–据7月4日刊《美国医学会杂志》JAMA上的一项研究披露,在对包括了9百多万名国防部非现役及现役军人所做的分析中,社区内起病的和医院内起病的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症从2005年至2010年都有所下降,而社区内起病的皮肤和软组织MRSA的感染则在较为最近的时候有所下降。 根据文章的背景资料:“美国的侵入性MRSA感染的幅度及社区内起病的MRSA感染的出现都是有案可稽的。与美