NAT COMMUN:林圣彩组揭示脂质合成关键步骤调控的分子机制
2018-05-16 BioArt BioArt
厦门大学林圣彩教授近年来最重要的工作主要是破解了葡萄糖感受的新机制，揭示了溶酶体途径激活AMPK并能够拮抗mTORC1的分子机理。尽管越来越多的同行一想起糖代谢很快就能关联林老师，但事实上林老师课题组也一直都有做脂代谢相关的研究，最近在Cell Metabolism上的文章就是一个典型的代表性成果，揭示了名为AIDA的蛋白质介导的内质网降解途径通过降解脂肪合成途径的代谢酶，限制膳食脂肪在肠道的吸收
厦门大学林圣彩教授近年来最重要的工作主要是破解了葡萄糖感受的新机制，揭示了溶酶体途径激活AMPK并能够拮抗mTORC1的分子机理。尽管越来越多的同行一想起糖代谢很快就能关联林老师，但事实上林老师课题组也一直都有做脂代谢相关的研究，最近在Cell Metabolism上的文章就是一个典型的代表性成果，揭示了名为AIDA的蛋白质介导的内质网降解途径通过降解脂肪合成途径的代谢酶，限制膳食脂肪在肠道的吸收这一机体内在的抵御肥胖的机制（Cell Metabolism封面丨林圣彩团队揭示“浪费基因”的作用机制——专家点评）。
林圣彩教授课题组刚刚在线的发表在Nature Communications上的文章又把目光聚焦在了甘油三酯上，揭示了乙酰转移酶TIP60能够乙酰化lipin1（一种磷脂酸磷酸化酶，在脂质代谢中具有重要作用）使其转移到内质网上调控甘油三酯合成的分子机制。
我们知道，在真核生物中，甘油三酯（triacylglycerol，TAG）是脂质的重要组成部分，同时也是储存能量的重要分子，对生物体应对营养缺乏的状况而能够存活下来具有重要的意义，然而过量的TAG也可能会导致肥胖。在哺乳动物中，TAG的生物合成主要通过“甘油-3-磷酸途径”完成。甘油-3-磷酸酰基转移酶（ glycerol-3-phosphate acyltransferases，GPATs）能够催化甘油-3-磷酸和脂肪酰基-辅酶A（acyl-CoA）生成溶血磷脂酸（LPA）。随后，1-酰基甘油-3 -磷酸酰基转移酶（1-acylglycerol-3-phosphate acyltransferases，AGPATs）催化脂肪酰基-CoA与LPA生成磷脂酸（PA）。磷脂酸磷酸酶（即前文提到的Lipin）催化磷脂酸生成甘油二酯（DAG），最终在二酰基甘油酰基转移酶（diacylglycerol acyltransferases ，DGATs）的作用下DAG与脂肪酰基辅酶A生成甘油三酯。
过去的研究表明，Lipin除了能够作为磷脂酸磷酸酶以外也可以作为DNA结合蛋白参与基因转录调控，最典型的的莫过于调控过氧化物酶体增殖剂激活受体（PARP）家族成员、甾醇应答元件结合蛋白1（SREBP1）和活化的T细胞的核因子c4（NFATc4）。在小鼠中的实验表明，如果单纯过表达保留转录调控功能但是失去磷酸酶活性的Lipin，小鼠会明显的降低肥胖。Lipin也并非膜蛋白，它发挥酶活功能时需要从细胞质转运到内质网上，从而完成DAG向TAG转化。然而Lipin是如何被调控，并不清楚。
这篇题为“Tip60-mediated lipin 1 acetylation and ER translocation determine triacylglycerol synthesis rate”的文章在一定程度上可以当做是该课题组2012年发表在Science上相关工作的延续。2012年发表的工作的核心就是发现哺乳动物细胞在生长因子缺乏的状况下，GSK3激酶能够激活乙酰转移酶TIP60（TIP60-Ser86）催化ULK1（ATG1）乙酰化从而启动细胞自噬，也就是说这个途径中TIP60的86号位丝氨酸是非常重要的。
在最新的这项研究中，研究人员首先在构建的Tip60-S86A突变小鼠中发现了变瘦的表型，进一步发现了主要是由于TAG的合成收到影响。那么Tip60-S86A是如何影响TAG合成的呢？前面背景部分已经详细的叙述了TAG的合成过程，接下最简单的手段就是检测TIP60是否影响了TAG合成过程中关键酶的活性，当然第一步检测蛋白之间的互作是必要的。最后实验证据表明，TIP60能够与Lipin互作并能够催化其乙酰化（去乙酰化的问题也通过筛选到Sirt1解决了），并影响了Lipin的亚细胞定位（从胞质到内质网）（下图）。
为了回答上述分子机制是否在进化上保守，研究人员在酿酒酵母中也进行了相关实验，最后得出了和在哺乳动物中类似的分子机制。
总的来说，该研究在过往研究自噬的基础上从注意到肥胖表型开始，然后一步步从假设到求证，逻辑非常清楚、环环相扣，最后解决了甘油三酯合成途径中关键酶Lipin受调控的分子机制，工作完成的非常漂亮。。当然，后续可开展的研究仍然存在，比如Lipin在从胞质转运到内质网上这一过程的详细分子机制是什么？Lipin如何从内质网上下来？
原始出处：
Terytty Yang Li, Lintao Song, Yu Sun, et al.Tip60-mediated lipin 1 acetylation and ER translocation determine triacylglycerol synthesis rate,Nature Communications,2018,doi:10.1038/s41467-018-04363-w15 May 2018
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