读书报告 |衰老相关CD39+ CD73+ CD8+T细胞亚群的促肿瘤功能

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传统观点认为，衰老伴随的癌症发病率上升主要归因于CD8+T细胞的功能耗竭。然而，这篇发表于《Nature Aging》的研究提出了颠覆性见解：衰老不仅削弱免疫力，更会“驯化”出一类独特的CD8+T细胞亚群，直接助力癌症进展。

研究团队发现，老年小鼠体内出现大量共表达CD39和CD73的CD8+T细胞，并将其命名为DP8细胞。这一群体的积累具有年龄依赖性和B细胞依赖性，即衰老的B细胞通过抗原呈递，是诱导DP8细胞产生的关键。在AT3乳腺癌等模型中，DP8细胞扮演“帮凶”角色，被肿瘤分泌的趋化因子CXCL16通过其受体CXCR6招募至肿瘤微环境。

DP8细胞通过CD39/CD73酶解ATP产生免疫抑制性腺苷，进而抑制具有抗肿瘤功能的CD4+T细胞，最终加速肿瘤生长。从分子层面看，DP8细胞展现出独特的“非耗竭”特征。转录组和表观遗传学分析表明，DP8细胞虽在肿瘤微环境中表达PD-1，但其核心基因谱与终末耗竭T细胞截然不同，更接近于活化或记忆表型。这直接解释了其对PD-1免疫检查点抑制剂疗法的抵抗力，而靶向CD39的抑制剂POM1则能有效抑制肿瘤生长。在人类样本中，老年人来源的免疫细胞更容易产生DP8样细胞，且晚期乳腺癌（尤其是老年患者）组织中这类细胞比例显著升高。这提示DP8细胞是连接衰老与癌症的重要桥梁。

本研究不仅鉴定了一个新的衰老相关CD8+T细胞新亚群，还阐明了其诱导、招募及促肿瘤机制，革新了我们对衰老免疫环境的认知，揭示了衰老相关免疫失调的新机制，并为开发针对老年癌症患者的新型免疫治疗策略（如靶向CD39或CXCL16-CXCR6轴）提供了强有力理论依据（Nat Aging. 2025 Oct;5(10):2055-2069. doi: 10.1038/s43587-025-00966-）。