Science：阿尔茨海默病30年谜底揭晓！关键蛋白作用被发现！
2019-01-12 Ruthy 转化医学网
阿尔茨海默病(AD)是严重危及中老年人身心健康的中枢神经系统退变性疾病，目前对其发病机制的认识以β-淀粉样蛋白(Aβ)学说占主导地位。然而，最近几十年国际上所有针对Aβ的靶向性药物基本均告失败，导致相关研究停滞不前。近日，比利时VIB研究所的研究人员破解了一个隐藏了30年的秘密，Aβ的前体蛋白—淀粉样前体蛋白(APP)竟然存在我们不曾知晓的作用途径！而这条途径或许正是AD患者神经元养护、缓解症状的
阿尔茨海默病(AD)是严重危及中老年人身心健康的中枢神经系统退变性疾病，目前对其发病机制的认识以β-淀粉样蛋白(Aβ)学说占主导地位。然而，最近几十年国际上所有针对Aβ的靶向性药物基本均告失败，导致相关研究停滞不前。近日，比利时VIB研究所的研究人员破解了一个隐藏了30年的秘密，Aβ的前体蛋白—淀粉样前体蛋白(APP)竟然存在我们不曾知晓的作用途径！而这条途径或许正是AD患者神经元养护、缓解症状的关键！
APP—Aβ的前体蛋白
我们知道，AD主要的临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块，神经元死亡，认知和记忆能力受损，最后脑功能严重受损直至死亡。科学家在大多数AD患者大脑中都发现了Aβ，其具有很强的自聚性，形成以后如不能及进清除，就会很快形成极难溶解的沉淀，这就是淀粉样斑块的主要成分。
Aβ的前体蛋白正是APP，这是一种广泛存在于全身诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白，在细胞膜内部，APP通过降解生成Aβ。APP会被切成许多不同的片段，每个片段都有不同的功能。
有研究指出，APP可能具有促进细胞粘附、维护突触膜稳定性、抑制丝氨酸蛋白酶活性及参与中枢神经系统免疫反应等功能，同时还可以调节神经元细胞内的Ca2＋浓度，从而影响神经元对谷氨酸（GLU）的应答过程，进而影响突触发生及成人的学习记忆过程。既然APP是Aβ的前提蛋白，自然也与AD密不可分。但是，因为APP的结构和功能太过复杂，相似蛋白又多，导致我们对其作用机制仍一知半解。
神秘作用途径—特定片段和受体是关键
既然已证实APP对中枢神经系统，尤其是突触发生及成人的学习记忆过程影响甚深，要了解其作用机制自然要从学习记忆的核心中枢—海马区下手了。研究人员发现，海马区的APP会与特定的神经受体GABABR1a相结合，从而抑制突触功能。
他们指出，这种结合具有明显的特异性，只有含有一段由17个氨基酸组成的多肽的APP片段才能实现该过程。而只要人工合成这个多肽片段，就可以和GABABR1a相结合，成功抑制神经元的活性。
APP与GABABR1a特异性结合
APP与GABABR1a特异性结合抑制神经元活性
我们知道，AD患者的神经元多因细胞内蛋白分子紊乱，Aβ沉积导致“过劳死”，而APP与GABABR1a特异性结合后正好可以通过抑制神经元活性给予神经元喘息之机，这正是维持突触稳定可塑性的关键。研究人员指出，大脑APP的蛋白水平越低，人们的记忆力就越差。
换言之，只要能找到APP类似物，就能增强AD患者大脑神经元的可塑性，养护神经元，进而缓解AD记忆方面的症状，而前面提到的人工合成的带有17个氨基酸组成的多肽的APP片段或许就是维护AD患者神经元稳态的希望，而这正是相关研究的继续发展的契机。
人工合成的带有17个氨基酸组成的多肽的APP片段与GABABR1a结合抑制神经元活性
对AD患者来说，保护突触功能、维护神经元稳态至关重要，这项研究正是为实现这一目标另辟蹊径，即使我们暂时对Aβ莫可奈何，其前体蛋白也能为AD治疗带来新希望。当然这一切研究暂时还处于基础阶段，仍需要更多数据加以证实。有希望总是好事，好消息应该也不会太远的。
原始出处：
Heather C. Rice，et al.Secreted amyloid-β precursor protein functions as a GABABR1a ligand to modulate synaptic transmission.Science.11 Jan 2019：
Vol. 363， Issue 6423， eaao4827
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