解码缺氧性肺动脉高压大鼠模型肺动脉中的 ceRNA 调控网络

慢性缺氧性肺动脉高压（HPH）是最具破坏性的心血管疾病之一，其特点是肺血管重构和肺动脉压持续升高。右心负荷增加是 HPH 的另一个主要特征，它可能导致肺循环障碍、右心衰竭，并最终导致死亡。尽管在阐明发病机制、确定预后生物标志物和改进 HPH 的治疗策略方面取得了重大突破，但总体发病率和死亡率仍然很高。因此，揭示HPH发展所涉及的机制的新见解对于促进对HPH的进一步理解具有重要意义。

大量参与 HPH 发展的 RNA 在之前的几项研究中已经得到了表征。由编码 mRNA 和非编码 RNA（lncRNA、circRNA 和 miRNA）组成的 RNA 介导的调控网络在 HPH 的进展中发挥着重要作用。导致肺动脉重塑的失调的 mRNAs 主要是由于肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 的过度增殖和迁移，已被广泛报道。此外，最近发现包括 lncRNA、circRNA 和其他 RNA 在内的几种 RNA 相互相互作用，并作为天然 miRNA 海绵形成竞争性内源性 RNA (ceRNA) 网络，参与许多生物过程的调节. 然而，ceRNA 网络在 HPH 发展过程中调节肺动脉重塑的作用尚未得到表征。

为了揭示 HPH 进展过程中的 ceRNA 调控网络，我们分析了 HPH 大鼠和正常对照组肺动脉中的全转录组（mRNAs、lncRNAs、circRNAs 和 miRNAs）。根据本研究的工作流程（图 1），通过预测它们与其他差异表达RNA（DERNA）的相互作用关系，差异表达的miRNA（DEmiRNA）被确定为构建ceRNA调控网络的潜在枢纽基因。此外，还进行了功能富集和蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 分析，以识别中心蛋白并阐明 HPH 发展中可能的调控机制。然后通过实时逆转录-PCR (qRT-PCR) 验证参与 ceRNA 调控网络的 DERNA。最终评估了潜在的中枢 mRNA 在 PAH 患者中的诊断有效性。我们的研究首次揭示了在 HPH 发展过程中出现在肺动脉中的 ceRNA 调控网络，并确定了用于 PAH 诊断的潜在失调的 mRNA。

图1，研究设计的工作流程。

研究结果：

在本研究中，通过高通量 RNA 测序对 HPH 大鼠肺动脉中的转录组谱进行了表征。通过相对严格的筛选，在HPH和正常大鼠之间鉴定出一组差异表达RNA（DERNA），包括19个DEmRNA、8个DElncRNA、19个DEcircRNA和23个DEmiRNA。此外，根据ceRNA假说构建了HPH大鼠肺动脉中缺氧诱导的ceRNA调节网络。更具体地说，ceRNA 网络由 10 个作为中心节点的 miRNA 组成，可能被 6 个 circRNA 和 7 个 lncRNA 吸收，并指导了 18 个可能在 HPH 进展中起重要作用的下游靶基因的表达。通过研究基因表达综合 (GEO) 数据集 GSE117261 中记录的肺动脉高压 (PAH) 患者的表达谱，进一步评估了 ceRNA 网络中几个中心 mRNA 的诊断有效性。在 HPH 大鼠的肺动脉和 PAH 患者的肺组织中均观察到 POSTN、LTBP2、SPP1 和 LSAMP 失调。通过研究基因表达综合 (GEO) 数据集 GSE117261 中记录的肺动脉高压 (PAH) 患者的表达谱，进一步评估了 ceRNA 网络中几个中心 mRNA 的诊断有效性。在 HPH 大鼠的肺动脉和 PAH 患者的肺组织中均观察到 POSTN、LTBP2、SPP1 和 LSAMP 失调。通过研究基因表达综合 (GEO) 数据集 GSE117261 中记录的肺动脉高压 (PAH) 患者的表达谱，进一步评估了 ceRNA 网络中几个中心 mRNA 的诊断有效性。在 HPH 大鼠的肺动脉和 PAH 患者的肺组织中均观察到 POSTN、LTBP2、SPP1 和 LSAMP 失调。通过研究基因表达综合 (GEO) 数据集 GSE117261 中记录的肺动脉高压 (PAH) 患者的表达谱，进一步评估了 ceRNA 网络中几个中心 mRNA 的诊断有效性。在 HPH 大鼠的肺动脉和 PAH 患者的肺组织中均观察到 POSTN、LTBP2、SPP1 和 LSAMP 失调。通过研究基因表达综合 (GEO) 数据集 GSE117261 中记录的肺动脉高压 (PAH) 患者的表达谱，进一步评估了 ceRNA 网络中几个中心 mRNA 的诊断有效性。在 HPH 大鼠的肺动脉和 PAH 患者的肺组织中均观察到 POSTN、LTBP2、SPP1 和 LSAMP 失调。

研究结论：

构建了HPH大鼠肺动脉中的ceRNA调控网络，鉴定了10个hub miRNA及其对应的相互作用的lncRNA、circRNA和mRNA。进一步验证所选 DERNA 的表达模式与测序结果一致。POSTN、LTBP2、SPP1 和 LSAMP 被认为是 PAH 的潜在诊断生物标志物和治疗靶点。

参考文献：

Wang J. Decoding ceRNA regulatory network in the pulmonary artery of hypoxia-induced pulmonary hypertension (HPH) rat model. Cell Biosci. 2022 Mar 7;12(1):27. doi: 10.1186/s13578-022-00762-1. PMID: 35255963.