2011版《中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南》解读（治疗部分）

　近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的基础研究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。为提高我国血液科医生的CLL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会淋巴瘤工作组依据我国具体情况制定了中国版CLL 指南。下面，我们就美国国立综合癌症网络（NCCN）指南与国内CLL 指南的异同，对其中治疗部分进行解读。

　　概述

　　CLL的治疗主要依据患者年龄及身体的适应性、预后（主要是FISH）对有症状患者进行分层治疗，预后判断主要依据FISH结果分为：①无17p-或11q-；②伴17p-；③伴11q-；④细胞遗传学不明（未做FISH）：治疗同无17p-或11q-。

　　初治患者的一线治疗选择

　　⒈无17p-或11q-患者的治疗推荐：①对存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受氟达拉滨类似物），推荐苯丁酸氮芥±泼尼松、环磷酰胺±泼尼松、单用利妥昔单抗和皮质类固醇冲击疗法。②对≥70岁或存在严重伴随疾病<70岁的患者，推荐苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗、环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗、利妥昔单抗、FR（氟达拉滨＋利妥昔单抗）和氟达拉滨。③对<70岁或≥70岁但无严重伴随疾病的患者，推荐FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）、FR、FC(氟达拉滨＋环磷酰胺)、氟达拉滨、苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗和环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗。

　　⒉伴17p-患者的治疗推荐：尚无有效方案，推荐首选临床试验。可选择FCR、FR、HDMP（大剂量甲泼尼龙）±利妥昔单抗、FC、氟达拉滨、苯丁酸氮芥±泼尼松±利　　妥昔单抗以及环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗等方案。

　　⒊伴11q-患者的治疗推荐：①对≥70岁或存在严重伴随疾病的<70岁患者，推荐苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗、环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗、减低剂量的FCR、利妥昔单抗、FR 和氟达拉滨。②对<70 岁或≥70岁但无严重伴随疾病者，推荐FCR、FC、氟达拉滨、苯丁酸氮芥±泼尼松和环磷酰胺±泼尼松。

　　复发难治患者的治疗选择

　　⒈无17p-或11q-患者的治疗推荐：对持续缓解<2年且年龄<70岁或年龄≥70岁无严重伴随疾病者，推荐化学免疫治疗，如FCR、CHOP±利妥昔单抗、HyperCVAD±利妥昔单抗、剂量调整的EPOCH±利妥昔单抗和奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±利妥昔单抗、苯丁酸氮芥±泼尼松、环磷酰胺±泼尼松。

　　⒉伴17p-患者的治疗推荐：CHOP±利妥昔单抗、HyperCVAD±利妥昔单抗、奥沙利铂＋氟达拉滨＋阿糖胞苷±利妥昔单抗、大剂量甲泼尼龙±利妥昔单抗、新鲜冰冻血浆＋利妥昔单抗、苯丁酸氮芥±泼尼松和环磷酰胺±泼尼松。

　　⒊伴11q-患者的治疗推荐：同无17p-或11q-CLL患者的治疗方案。

{nextpage}

　　治疗指征与适应证问题

　　CLL在常规化疗背景下仍然是一种不可治愈性疾病。早期以烷化剂为基础的治疗背景下的研究认为，对于无症状的患者，早期治疗与观察等待至有症状再治疗在总生存（OS）上没有显著差异，甚至带来更多的不良副作用，因此NCCN指南一直强调对于没有症状的患者，特别是早期患者，建议采取观察与等待的治疗策略。

　　以氟达拉滨和利妥昔单抗为代表的药物出现后，大大提高了CLL 的疗效。那么在药物选择变革后的今天，特别是毒副作用较小的利妥昔单抗出现后，早期治疗是否仍然不能使CLL患者获益？

　　最近，M.D.Anderson 癌症中心对34 例早期（Rai 0～Ⅱ期）β2 微球蛋白≥2 mg/dl的无症状CLL患者进行了一项前瞻性早期干预临床研究。该研究对患者进行了利妥昔单抗375 mg/（m2·w）、连用8次的干预治疗，有效率达82%，完全缓解（CR）率达9%；中位随访102个月时，中位至进展时间为23个月，中位OS期大于110个月，8年OS率达74%，提示利妥昔单药早期干预治疗的安全性、近期和远期疗效均较好。

　　德国CLL 研究组（GCLLSG）针对BinetA期患者正在进行FCR方案治疗与观察等待处理疗效比较的Ⅲ期随机临床研究(CLL-7研究)，以期探索早期强烈干预治疗与观察等待对CLL病程的影响。

　　作为一种老年性疾病，CLL的中位发病年龄65岁，年龄成为制约CLL治疗的一个重要问题。但年龄本身并不是决定治疗方式的一个特殊因素，随着年龄的增长，患者的体能状态、相关脏器功能的下降及并发疾病的出现才是制约CLL患者治疗选择的关键因素。

　　ECOG 评分仍然为患者体能状态的主要评价工具，而评估患者并发疾病对化疗的风险,目前常用的指标为疾病累积评分（CIRS）。合并症的评价CIRS 量表包括心脏、高血压、肾功能等在内的14 个器官/系统功能状态，每个系统疾病的严重程度均分为5级：0分即I级——没有损害；1分即Ⅱ级——轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好；2分即Ⅲ级——中度损害，干扰正常活动，需要治疗，预后良好；3分即Ⅳ级——重度损害，可能致残，立即需要治疗，预后较差；4分即Ⅴ级——致命性　　损害，需要紧急治疗，预后严重。若同一系统同时出现一个以上疾病时，只需记录最严重的疾病。

　　CIRS累积积分≤6分的患者适用标准治疗方案，6～11分的患者应接受较缓和的治疗方案，而≥11分的患者应接受姑息对症治疗。

　　ECOG体能状态评分和CIRS评分为德国临床试验对评估患者是否适合入组的主要评价工具。

图扫描电子显微照相（SEM）示CLL细胞

　　11q-患者的治疗进展

　　细胞遗传学异常是CLL的重要预后预测指标，伴有11q-或17p-的患者通常认为预后不良。我们知道，伴有17p-的患者预后最差，目前尚无有效治疗方案，而相对于17p-，伴11q-患者的治疗最近取得重大进展，因此在2011 年NCCN 指南首次将伴有11q-患者的治疗选择单独列出讨论。伴11q-患者的治疗进展主要为以下两个方面。

　　FCR方案可克服11q-的不良预后作用2010年，德国慢性淋巴细胞白血病研究组报道了一项Ⅲ期前瞻性随机性研究，该研究比较了氟达拉滨联合环磷酰胺（FC方案）与氟达拉滨联合环磷酰胺并加上利妥昔单抗（FCR 方案）作为一线方案治疗CLL 患者的疗效与安全性，及其对预后的影响。进入FCR 组和FC 组的患者数分别为408例和409例。疗效分析显示，FCR组的整体CR 率和客观有效率（ORR）分别为44%和90%，显著高于FC 组的22%和80%（P 值均＜0.0001），中位无进展生存（PFS）期分别为51.8月和31.8月（P ＜0.0001），随机化3年后FCR组的PFS率和OS率分别为65%和87%，显著高于FC 组的45%和83%（P ＜0.0001和P =0.012）。FCR组的疾病进展风险较FC组降低了44%。

　　亚组疗效分析显示，伴有11q-患者的CR率从FC组的15%提高到FCR组的51%（P ＜0.0001），伴11q-患者的3年PFS率从FC 组的32%提高到了FCR 组的64%（P ＜　　0.0001）；OS方面，伴有11q-患者的3年OS率在FCR组达94%，显著高于FC组的83%（P =0.036）。

　　可见，11q-在FCR 的治疗背景下不再是预后影响因素。

{nextpage}

　　烷化剂可提高11q-患者的疗效

　　最早仍然是德国慢性淋巴细胞白血病研究组比较了FC 方案与单独F 疗效的CLL-4临床试验。在该研究中，FC方案无论是治疗反应率还是PFS均优于单药F，FC方案显著改善了伴11q-患者的PFS，提示加入烷化剂环磷酰胺后可改善11q-患者的预后。

　　以利妥昔单抗为主的免疫化疗提高了CLL的疗效，Mayo临床中心先后开展了两组临床试验，分别评估了PCR（喷司他丁+环磷酰胺+利妥昔单抗）和PR（喷司他丁+利妥昔单抗）在初治CLL中的疗效。其中，在PCR临床试验中，11q-不再是不良预后因素。PCR试验中的治疗反应率、CR率和PFS均优于PR临床试验，特别对于11q-患者，其无治疗生存时间（TFS）在PCR临床试验中为32个月，而在PR临床试验中为7.9个月，两者差别显著。这提示，加入烷化剂，特别是环磷酰胺后，可能提高了11q-患者的疗效。

　　目前有临床试验（US Intergroup TrialCALGB 10404）正在比较FCR与FR对初治CLL 的疗效，以期进一步明确环磷酰胺在CLL中的地位。

图B 细胞单克隆抗体

　　维持治疗的问题

　　维持治疗在惰性淋巴瘤，特别是滤泡淋巴瘤（FL）治疗中发挥重要作用，利妥昔单抗维持治疗已经成为FL 的标准治疗策略。同样是惰性淋巴细胞肿瘤的CLL，有关利妥昔单抗维持治疗的研究较少。

　　一项研究显示，在一线治疗后微小残留并（MRD）阳性的患者接受利妥昔单抗维持治疗后，其5 年治疗反应维持时间达87%，远高于MRD阳性而未接受维持治疗患者（32%，P =0.001），而与MRD阴性患者类似。这提示，利妥昔单抗维持治疗可能能使部分CLL患者受益。但该研究为小样本的非随机性临床研究，且两组患者临床资料不对称，需要更多的研究进一步支持利妥昔单抗维持治疗对CLL的有效性。

　　我国CLL 指南与NCCN不同之处我国学者在复发难治或对氟达拉滨耐药的CLL治疗方面也进行了不少有益的探索。南京医科大学第一附属医院李建勇教授等应用新鲜冰冻血浆（FFP）联合利妥昔单抗治疗氟达拉滨耐药的CLL患者22例，用法为利妥昔单抗375 mg/m2，每1～2周1次，利妥昔单抗前输注2单位FFP，中位治疗4 疗程，有效率达72.7% ，CR 率达31.8%。中位随访12个月时的中位PFS期和OS期均未达到，提示疗效较好。

　　我们知道，CLL 患者往往血清补体缺乏，而利妥昔单抗对细胞杀伤作用的主要途径之一即是补体依赖的细胞毒作用（CDC），利妥昔单抗前输注FFP可能提高了患者血清补体含量，从而增强了利妥昔单抗对细胞的杀伤作用。

　　同时，该研究组亦研究了大剂量甲基泼尼松（HD-MP）治疗对氟达拉滨耐药的CLL患者12例。具体用法为HD-MP 1 g/m2，连用5天，4周为1疗程，10例患者（83.3%）有治疗反应，其中3例达CR（25%），中位随访13 个月时的中位PFS期和OS 期均未达到。该组研究结果与国外应用HD-MP 联合利妥昔单抗治疗复发难治CLL的疗效相当，提示疗效亦较好。但HD-MP+R方案中利妥昔单抗须应用4 次，患者经济负担较重，难以在国内广泛应用。

　　以上两个方案（FFP+R 和HD-MP）虽然仅为小样本的早期研究，但疗效较好，特别适合不能耐受大剂量或高强度化疗的患者，且经济适用，值得进一步推广，故写入了我国CLL的治疗指南。

　　结语

　　有关CLL 治疗的研究近年来较多，依据患者的耐受性及危险度进行分层治疗是一个总体发展趋势。随着几项国际多中心前瞻性临床试验结果的报道，特别是德国的CLL-8 研究，基本确立了免疫化疗如FCR方案在可耐受患者中的一线地位。

　　本次我国CLL 治疗指南的制定，既参照了国外的循证医学结果，也结合了我国的实际情况，如FISH检查在我国目前并不能广泛推广应用，因此制定了无FISH结果患者的治疗推荐方案。因此，指南既涵盖了国外的成熟方案，也结合了我国学者自己的循证医学证据，更符合我国国情，值得广大临床工作者遵循。

相关链接: 2011版《中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南》解读（诊断部分）