【会议撷萃】停核苷类似药作为乙肝功能性治愈手段的争辩

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编者按

2026年4月11日，在第六届大湾区肝病国际论坛暨2026消除病毒性肝炎大会上，香港仁安医院陈力元教授就“停用核苷类似药（NA）作为乙肝临床治愈手段”这一极具争议的话题展开了深度探讨，肝霖君将这场精彩的学术思辨整理成文，带您看懂NA停药背后的风险与真相。

一 NA停药以追求乙肝临床治愈策略的争议由来

对于HBeAg阴性慢乙肝患者是否可以停用NA这一观点，我国2022指南和AASLD 2025指南均指出，在获得HBsAg清除前不建议NA停药，而EASL 2025指南和APASL 2016指南认为，在适当的情况下可以停药：

• AASLD 2025指南：获得HBsAg清除前不推荐停药；

• 中国2022指南：最好至HBsAg清除再停药；

• EASL 2025指南：HBV DNA低于检测下限≥ 3年且HBsAg ＜ 100 IU/mL时可考虑停药；

• APASL 2016指南：NA治疗≥ 2年且持续3次HBV DNA转阴（每次间隔6个月）时可考虑停药。

对于“停用NA可以获得更高HBsAg清除率，有利于实现临床治愈”的观点源于2017年欧洲多中心的FINITE研究，该研究将HBeAg阴性，接受TDF治疗≥ 4年，HBV DNA持续检测不到≥ 3.5年的慢乙肝患者（88%为白人）随机分为停药组和继续TDF治疗组，结果发现停药组中部分患者在出现ALT急性升高（肝炎复发）后，HBsAg显著降低甚至实现HBsAg清除（144周时HBsAg清除率为19%），因此认为NA停药后ALT急性升高（肝炎复发）有利于追求临床治愈。

2019年一项系统综述也发现，慢乙肝患者经NA治疗后，HBeAg阳性患者获得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不到后，当患者HBsAg < 100 IU/mL时停药，其病毒学复发和临床复发风险均较低，且HBsAg清除率较高，因此认为NA经治后HBsAg < 100 IU/mL的患者可以考虑停药。

2024年新加坡一项荟萃分析评估了NA停药时HBsAg水平对停药结局的影响。结果显示，欧洲患者停药时HBsAg < 1000 IU/mL，其HBsAg清除率可达38.4%；亚洲患者HBsAg < 100 IU/mL时也有28.3%可以获得HBsAg清除。因此指出，亚洲患者经NA治疗后若HBsAg < 100 IU/mL，可考虑停药。

此外，台湾一项针对HBeAg阴性慢乙肝肝硬化患者的队列研究显示，与持续接受NA治疗相比，接受NA有限疗程治疗（因2020年前台湾医保仅报销3年）的肝硬化患者，其肝癌发生率显著降低，HBsAg清除率更高，死亡率/肝移植率也更低，因此认为肝硬化患者停用NA的获益可能更大。

因此有研究者提出“停用NA诱导可控的肝炎发作，以实现临床治愈”这样一个策略，指出在停用NA后，约20%可以获得HBsAg清除，但另有约40%需再治疗、40%处于HBV DNA复阳状态但又不满足指南再治疗标准，需持续观察。

二 停用NA策略的局限性及临床风险分析

对于“停用NA以获得临床治愈”的策略存在较大的争议和顾虑，主要体现在以下四点：

关键点一

亚洲人群NA停药后HBsAg清除率远低于欧洲人群

大量欧洲研究表明，HBeAg阴性慢乙肝患者停用NA后2年约有20% - 30%可获得HBsAg清除；反观亚洲人群，在一项荟萃分析中东亚慢乙肝患者NA停用1年后的预估汇总HBsAg清除率仅为2%；台湾的真实世界研究中HBeAg阴性慢乙肝患者NA停用6年的HBsAg清除率为13%，即HBsAg清除的年发生率约为1.78%，均明显低于欧洲人群。

一项国际多中心研究也证实，欧洲患者停用NA后的HBsAg清除率显著高于亚洲人群（144周22.9% vs. 4.7%，p < 0.001），多因素分析显示欧洲人群的HBsAg清除率约是亚洲人群的8倍（aHR 8.289，p < 0.001）。

香港袁孟峰教授团队在香港的一项前瞻性、观察性队列研究，从1084例正在接受NA治疗的慢乙肝患者中进行严格筛选，其中HBsAg < 200 IU/mL的患者只有299例，愿意停用NA的只有114例。患者停药48周后，HBsAg清除率仅为7%（8/114），占HBsAg < 200 IU/mL人群的2.7%（8/299），占总人群的0.7%（8/1084），即亚洲人群停用NA后HBsAg清除率不足1%。更值得警惕的是，超过一半（54.3%）的患者出现病毒学复发（HBV DNA > 2000 IU/mL），需要重新启动治疗。因此提示我们，欧洲人群的研究数据不应直接用于亚洲人群。

关键点二

NA停药后ALT急性升高（肝炎发作）≠HBsAg清除，反而增加严重疾病进展风险

在两项前瞻性研究中，台湾研究指出NA停药后获得HBsAg清除的患者仅有26%出现ALT急性升高（肝炎发作）；在澳大利亚的研究中获得HBsAg清除的患者均未出现ALT急性升高；另外，NA停药后ALT > 5或10 × ULN的患者均未获得HBsAg清除。提示NA停药后ALT急性升高（肝炎发作）并不代表患者可以获得HBsAg清除。

多中心前瞻性的RETRACT-B研究纳入1551例（87.5%来自亚洲）停用NA的慢乙肝患者，结果发现ALT > 5 × ULN的5年累积发生率为33.1%，其中13例（11例亚洲患者，2例非洲患者）发生肝脏失代偿，3例（亚洲患者）死亡。提示对于亚洲患者，NA停药后的ALT急性升高（肝炎发作）不仅不代表获得HBsAg清除，还与严重的疾病进展相关。

前述台湾队列研究指出，肝硬化慢乙肝患者停用NA有助于提高HBsAg清除率、降低死亡风险。然而仔细对比两组死亡病例后发现：停药组18例死亡中，有5例死于停药后的ALT急性升高，无1例死于肝硬化并发症；而持续治疗组47例死亡中，有7例因自行停药导致ALT急性升高死亡，另有6例死于肝硬化并发症。由此引发两点疑问：其一，两组基线是否可比？持续治疗组是否因存在严重并发症而无法停药？其二，持续治疗组的依从性存疑，部分患者自行停药导致了严重后果。因此，对该研究“停药对肝硬化患者更有利”的结论，应持审慎怀疑态度。

关键点三

NA停药后HBV DNA复阳患者仍需抗病毒治疗以降低远期风险

澳大利亚的前瞻性研究中，NA停药后8周内99%的患者可检测到HBV DNA，其中89%发生病毒学复发（HBV DNA > 2000 IU/mL），提示停用NA治疗后，HBV DNA复阳几乎是必然发生的事。

在发生病毒学复发后，只有30%接受再治疗，有66%的患者HBsAg及HBV DNA均阳性而未接受再治疗。

台湾研究也发现，NA停药后57%的HBsAg阳性患者未再治疗，其中38%发生临床复发。

停药后复发的患者，根据其HBV DNA和ALT水平判断可能处于“不确定期”，未达到当前指南推荐的抗病毒治疗标准，不建议启动治疗。然而，最新一项系统综述和荟萃分析表明，不确定期慢乙肝患者仍存在较高的疾病进展风险，肝癌、肝硬化和肝功能失代偿的年发病率分别为0.32%、0.67%和0.34%。更重要的是，抗病毒治疗可显著降低62%的肝癌风险（HR 0.38，95% CI 0.18-0.79）。提示这类患者本可从抗病毒治疗中获益，却因未满足指南标准而错失治疗机会，可能导致严重不良事件。

关键点四

未获得HBsAg清除时的NA停药不是终点，密切监测仍不能完全规避风险

对于未获得HBsAg清除而停用NA的患者，台湾研究和EASL 2025指南均强调，停用NA并非治疗终点，而是进入一个更精细化、持续、频繁动态监测的新阶段。需高度警惕肝炎复发，一旦出现肝炎复发应每1 - 2周随访一次，并根据病毒学和生化指标及时决定是否重启治疗。

然而，即使停药后密切监测，仍不能完全规避疾病进展风险，即便在风险相对较低的白人患者中。一个病例报道显示，一名HBeAg阴性的欧洲患者参加REEF-2临床试验，随机接受NA治疗48周后停药，按方案在第2、4周及之后每月监测一次。患者停药8周时HBV DNA升至1.18 × 10⁷ IU/mL，由于ALT仅轻度升高（60 U/L），未满足再治疗标准（HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT > 5 × ULN；或2次HBV DNA > 20,000 IU/mL，间隔≥ 4周），因此未及时接受再治疗，尽管后续接受NA再治疗也不能阻止肝功能持续恶化，导致患者发展为肝性脑病，于停药后100天时接受紧急肝移植。

该病例警示我们，停用NA追求临床治愈的过程存在严重肝脏疾病进展风险，并非完全安全有效，亟需得到重视与关注。

上述图片引自陈力元教授幻灯

肝霖君有话说

“停用NA以追求乙肝临床治愈”这一策略在近年来备受关注，然而，这一策略在亚洲人群中的获益与风险并不对等。以下四点核心结论，值得临床高度警惕：

1 亚洲患者停药获益极低：亚洲患者NA停药后HBsAg清除率远低于欧洲人群，欧洲研究数据不可直接外推至亚洲。

2 NA停药后ALT急性升高≠治愈信号：NA停药后肝炎发作（ALT急性升高）不代表HBsAg清除，反而增加肝衰竭及死亡风险。

3 NA停药后HBV DNA复阳不应被忽视：停药后发生HBV DNA复阳而处于“不确定期”的患者仍存在疾病进展风险，未再治疗将错失抗病毒获益。

4 未获得HBsAg清除时的NA停药非终点，密切监测但仍有盲区：未获得HBsAg清除时停用NA后需密切监测，但即便严格随访，仍无法完全避免严重肝衰竭事件。