盘点：近期前列腺疾病研究进展（五）

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Clin Cancer Res：对3334名晚期前列腺癌患者的循环肿瘤DNA进行基因组学分析确定了可靶向的BRCA变异和AR耐药机制

综合基因组图谱（CGP）对于转移去势抗性前列腺癌（mCRPC）患者的价值越来越大。mCRPC往往会转移到骨骼，组织活检难以进行。最近，有研究人员假设无细胞循环肿瘤DNA（ctDNA）的CGP可以提供一种微创的替代方法来检测可靶向的基因组变异，为临床治疗提供信息。

研究人员使用来自3334名mCRPC患者的血浆（包括来自TRITON2/3的1674个筛查样本），评估了ctDNA中检测到的基因组变异情况，并评估了与基于组织的CGP的一致性。结果表明，3129名患者(94%)的ctDNA可检测到，ctDNA的中位数为7.5%；295名(8.8%)患者的BRCA1/2发生了突变。在一致性分析中，72/837名患者在组织中检测到BRCA1/2突变，其中67名(93%)也可通过ctDNA鉴定，包括100%的预测种系变异。另外，ctDNA中包含一些组织检测未发现的BRCA1/2改变，且ctDNA富含治疗耐药性变异，以及可能的克隆性造血突变(如ATM和CHEK2)。在940/2213名患者（42%）中，研究人员检测到潜在的AR耐药性变异，包括扩增、多克隆和复杂突变、重排和外显子8的新型缺失。

最后，研究人员指出，来自mCRPC患者的ctDNA的基因组分析重现了组织活检中检测到的基因组图谱，在检测BRCA1/2突变方面有很高的一致性，但ctDNA中能够检测到更多的获得性耐药变异。ctDNA的CGP是对组织CGP的有力的临床补充。

【2】Nat commun：数字化空间基因表达谱确定转移性前列腺癌的瘤间和瘤内异质性

转移性前列腺癌(mPC)包括一系列多样的表型。然而，肿瘤间和肿瘤内异质性的程度还没有确定。

最近，有研究人员使用数字空间剖析（DSP）技术来量化mPCs空间上不同区域的转录物和蛋白质丰度。通过评估多个转移瘤的多个离散区域，研究人员发现在肿瘤表型方面，患者内部具有高度的同质性。然而，也有明显的例外，包括由高和低雄激素受体（AR）和神经内分泌活性区域组成的肿瘤。虽然所检查的绝大多数转移瘤没有明显的炎症浸润，且缺乏PD1、PD-L1和CTLA4，但B7-H3/CD276免疫检查点蛋白高度表达，特别是在AR活性高的mPCs中。

最后，研究人员指出，他们的结果阐述了DSP在准确分类肿瘤表型、评估肿瘤异质性和鉴定涉及转移瘤免疫学组成的肿瘤生物学方面的应用。

【3】Eur Urol：雄激素受体剪接变异体7可预测接受雄激素阻断治疗转移激素敏感性前列腺癌患者的较短响应

AR-V7的表达能否预测接受雄激素阻断疗法（ADT）的转移激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的反应仍旧需要调查。

最近，有研究人员评估了AR-V7表达对接受ADT的mHSPC患者预后的预测价值。

研究是一项多中心前瞻性队列研究，包括了310名接受ADT的mHSPC患者。研究人员使用了标准免疫组化染色来评估ADT前收集的活检组织中AR-V7蛋白的表达情况。还使用Kaplan-Meier生存估计和Cox回归分析来评估AR-V7状态（阳性与阴性）与无进展生存（PFS）和总生存（OS）的关系。研究发现，64名（21%）患者为AR-V7阳性，246名（79%）患者为AR-V7阴性。未确认死亡的患者的中位随访时间为25个月（四分位数范围10-30）。与AR-V7阴性患者相比，AR-V7阳性患者的PFS（HR 47.39，95%CI 25.83-86.94）和OS（HR 3.57，95% CI 1.46-8.72）明显缩短。在多变量分析中，AR-V7是PFS缩短的独立预测因素（HR 7.61，95% CI 5.24-11.06）。研究的局限性包括样本量和随访期。

最后，研究人员指出，原发癌组织中AR-V7的表达与接受ADT的mHSPC患者的不良预后相关。

【4】Clin Cancer Res：18 F-DCFPyL-PET/CT对男性生化复发前列腺癌的诊断表现研究

目前FDA批准的成像方式不足以定位前列腺癌生化复发（BCR）。18F-DCFPyL是一种高选择性和小分子PSMA靶向的PET放射性示踪剂。

CONDOR是一项前瞻性研究，旨在确定18F-DCFPyL-PET/CT在BCR和无信息标准成像患者中的表现。

研究包括了前列腺切除术后PSA上升{大于或等于}0.2 ng/mL，或放疗后PSA与最低值相比上升{大于或等于}2 ng/mL的男性。主要终点是正确定位率(CLR)。如果3次18F-DCFPyL-PET/CT中有2次CLR的95%置信区间下限超过20%，则认为试验成功。次要终点包括预期治疗的变化和安全性。研究中共有208名基线PSA中位数为0.8 ng/mL（范围：0.2-98.4 ng/mL）的男性接受了18F-DCFPyL-PET/CT检查。CLR为84.8%-87.0%（95%CI的下限：77.8%-80.4%）。63.9%的可评价患者在18F-DCFPyL-PET/CT后改变了预期的治疗方式。疾病检出率为59%-66%（通过18F-DCFPyL-PET/CT检测到每个患者至少一个病灶）。

最后，研究人员指出，18F-DCFPyL-PET/CT的表现达到了研究的主要终点，在阴性标准成像的情况下实现了疾病的定位，并提供了有临床意义和可操作的信息。他们的数据进一步支持了18F-DCFPyL-PET/CT在复发性前列腺癌男性中定位疾病的使用。

【5】Prostate：表达AR-V7的转移去势抵抗性前列腺癌中Nivolumab联用ipilimumab以及有无enzalutamide的临床试验

AR-V7阳性转移性前列腺癌是一种致死性表型，治疗方案少且生存率低。

最近，研究人员在联合免疫检查点阻断的AR-V7表达的转移去势抵抗性前列腺癌（STARVE-PC）的双队列非随机2期中研究评估了nivolumab（3 mg/kg）联用ipilimumab（1 mg/kg），不使用（队列1）或使用（队列2）抗雄激素药物恩杂鲁胺。主要终点是安全性和前列腺特异性抗原（PSA）响应率。次要终点包括无PSA-无进展生存期（PSA-PFS）和临床/放射学-PFS的时间、客观响应率（ORR）、PFS持续大于24周和总生存期（OS）。

研究中共有30名患者接受ipilimumab加nivolumab治疗（N=15，队列1）或ipilimumab加nivolumab和恩杂鲁胺（N=15，队列2）治疗。PSA响应率在队列1中为2/15（13%），在队列2中为0/15；ORR在队列1中为2/8（25%），在队列2中为0/9。队列1中的中位PSA-PFS为3. 0(95%CI：2.1-NR)个月，在队列2中为2.7(95%CI：2.1-5.9)个月；中位PFS在队列1中为3.7(95%CI：2.8-7.5)个月，在队列2中为2.9(95%CI：1.3-5.8)个月。在队列1的15名患者中，有3名患者（20%，95%CI：7.1%-45.2%）和队列2的4/15名患者（26.7%，95%CI：10.5%-52.4%）获得了持续超过24周的持久PFS。中位OS在队列1中为8.2（95%CI：5.5-10.4）个月，在队列2中为14.2（95%CI：8.5-NA）个月。队列间疗效结果无统计学差异。队列1中7名患者（46%）和队列2中的8名患者（53%）发生3/4级不良事件。两个队列的（N=30）基线碱性磷酸酶和细胞因子分析表明，碱性磷酸酶较低（HR，0.30；95%CI：0.11-0. 82），循环白细胞介素-7（IL-7）（HR，0.24；95%Cl：0.06-0.93）和IL-6（HR，0.13；95%Cl：0.03-0.52）水平较低，循环IL-17（HR，4.53；95%CI：1.47-13.93）水平较高的患者OS较好。另外，sPD-L1血清水平低的男性结局有改善的趋势。

最后，研究人员指出，Nivolumab加ipilimumab在AR-V7表达的前列腺癌患者中仅表现出适度的活性，不足以支持在未选择的患者中进行进一步探索。按基线碱性磷酸酶和细胞因子（IL-6、-7和-17）进行分层时，可能对免疫治疗的结果有预后作用。

【6】PLoS One：使用Stockholm3测试进行前列腺癌筛查的成本效益分析

欧洲前列腺癌筛查随机研究发现前列腺特异性抗原（PSA）筛查可降低前列腺癌死亡率，然而筛查的成本和危害可能超过死亡率的降低效果。

与单独使用PSA测试进行筛查相比，使用Stockholm3模型(S3M)作为PSA≥1 ng/mL的反射测试对Gleason评分≥7的癌症具有相同的敏感性，而Gleason评分6癌症和无癌症的相对阳性率分别为0.83和0.56。到目前尚未对S3M测试的成本效益进行评估。

研究人员从终生的社会角度进行了成本效益分析，并使用微观模拟模型模拟了以下情况。(i)不进行前列腺癌筛查；(ii)使用PSA检测进行筛查；(iii)在PSA值≥1、1.5和2 ng/mL的情况下，使用S3M测试作为反射检测进行筛查。筛查策略包括由全科医生对55-69岁的人群进行四年一次的再检测。研究人员还计算了贴现成本、质量调整生命年（QALYs）和增量成本效益比（ICERs）。

结果表明，将反射阈值为2 ng/mL的S3M与使用PSA检测的筛查进行比较发现，S3M的有效性增加，终生活检次数减少30%，社会成本增加0.4%。相对于PSA检测，S3M反射阈值为1、1.5和2 ng/mL的ICER分别为17万、6万和6000欧元/QALY。在活检费用较高的情况下，S3M检测的性价比更高。

最后，研究人员指出，对起始PSA≥2.0 ng/mL的男性进行前列腺癌筛查时，使用S3M测试比单独使用PSA测试进行筛查更划算。