ARD：机械超载通过下调FBXW7促进软骨细胞衰老和骨关节炎发展
2022-05-04 MedSci原创 MedSci原创
FBXW7是骨关节炎（OA）病理中机械超负荷与软骨细胞衰老和软骨老化关联的关键因素。靶向FBXW7-MKK7-JNK信号可能是一种新的OA治疗方法。
目的：机械超负荷和软骨细胞衰老在骨关节炎(OA)发展中发挥重要作用。该研究探索机械应力在软骨老化中的作用，并确定骨关节炎(OA)进展过程中的机械关联。
方法：在体外实验、实验性OA小鼠和人OA软骨中检测F-box和WD重复结构域7 (FBXW7) 泛素连接酶的表达和软骨细胞衰老。制备了在软骨细胞中敲除Fbxw7的小鼠，并将表达Fbxw7 (AAV-Fbxw7)的腺病毒注射到小鼠的关节内。进行不稳定的内侧半月板手术以诱导OA。使用国际骨关节炎研究协会评分测量软骨损伤，并确定软骨细胞衰老的变化。用Fbxw7敲除小鼠和对照小鼠的关节软骨进行mRNA测序。
结果：机械过载加速了培养的软骨细胞和小鼠关节软骨的衰老。FBXW7在原代软骨细胞和小鼠软骨中通过机械过载而下调，并且在OA患者、老年小鼠和OA小鼠的软骨中减少。软骨细胞中的FBXW7缺失诱导小鼠软骨细胞衰老并加速软骨分解代谢，表现为 p16INK4A、p21和Colx的上调以及Col2a1和ACAN的下调，从而导致OA恶化。相比之下，关节内注射表达Fbxw7的腺病毒减轻小鼠的OA。从机制上讲，机械过载降低了 Fbxw7 mRNA转录和FBXW7介导的MKK7降解，从而刺激了JNK信号传导。MKK7抑制剂DTP3抑制了JNK活性，可改善软骨细胞衰老和软骨退化。
结论：FBXW7是OA病理中机械超负荷与软骨细胞衰老和软骨老化关联的关键因素。该研究表明，靶向FBXW7-MKK7-JNK信号可能是一种新的OA治疗方法。
出处：Zhang H, Shao Y, Yao Z, et al. Mechanical overloading promotes chondrocyte senescence and osteoarthritis development through downregulating FBXW7. Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:676-686.
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