Nat Commun:与黄疸病有关的抗氧化酶的突破性进展

2021-06-09 Viho MedSci原创

黄疸,以皮肤变黄为标志,在婴儿中很常见,但也是各种成人疾病的症状。这种变色是由过量的胆红素(BR)引起的,胆红素是使胆汁呈现黄色的物质。

黄疸,以皮肤变黄为标志,在婴儿中很常见,但也是各种成人疾病的症状。这种变色是由过量的胆红素(BR)引起的,胆红素是使胆汁呈现黄色的物质。然而,胆红素也是一种重要的抗氧化剂,在健康水平下保护细胞免受过氧化物的损害。不过,它在体内的产生长期以来一直是一个不确定的来源。

最近在Nature Communications杂志上报道,研究人员发现胆红素还原酶如何产生胆红素,导致胆汁的黄色和黄疸的皮肤。胆绿素还原酶(BVR),最早发现于20世纪60年代,是将胆绿素IXα(haem降解产物)转化为胆红素IXα(BR)的酶;该产物是一种胆汁色素,是黄疸的来源。该酶包裹着BV,并转移两个氢原子--一个正极和一个负极--以产生黄色的抗氧化剂。然而,生物学家无法确定该酶的哪一部分在化学上参与了这一过程(活性部位),或正氢来自何处。

以前的研究使用的是来自老鼠的BVR,没有能够很好地将这种酶结晶,以确定它是如何与BV结合的。科学家们意识到,塞纳氏菌中的相同酶具有几乎相同的折叠形状,但更容易通过X射线晶体学进行检查"。

研究人员在活性部位发现了两个BV分子--一个堆叠在另一个上,尽管只有一个被转化为BR。从X射线数据中,他们推断出为什么需要两个。第一个BV,由于它接受负氢的方向,不能直接从酶中接受正氢。相反,第二个BV作为一个氢气管道来实现这一过程,但它本身并没有转化为BR。

BVR催化的反应

胆绿素还原酶催化HAEM降解的最后一步,以NAD(P)H为辅助因子,还原胆绿素生成主要的亲脂抗氧化剂胆红素。

BVR底物-辅因子-酶三元配合物的结构,揭示了两个胆绿素分子在活性位上与堆积几何结合的结合模式。这种结构和直接突变的结果可以解释BVR如何将Bv降低到Br,从而解决了关于BVR反应机制的一个长期的谜团。指定的两个胆绿素分子,即近端和远端胆绿素,在活性部位与堆积的几何结构结合。NADP的烟酰胺环+位于靠近近端胆绿素的反应部位,支持氢化物直接攻击近端胆绿素的位置。

根据该结构,研究人员提出了该酶的328个氨基酸中哪一个实际上提供了正氢原子。然后,他们进行了实验,对酶进行了突变,以专门去除该氨基酸,同时保留其他的氨基酸不动。由此产生的酶,无论是来自细菌、大鼠还是人类,都几乎无法产生BR。进一步的实验证实,大鼠和人类的酶也使用两个BV分子,就像细菌一样。

通过对BVR反应的结构和机制的理解,可以开发出针对严重黄疸的新抑制剂。在酶的过程中,两个底物分子如此整齐的堆叠是非常罕见的。了解BR的产生不仅对生物化学来说是令人兴奋的,而且应该帮助我们开发治疗因BR过剩导致的严重黄疸为标志的疾病的药物。

文章参考:Haruna Takao, Kei Hirabayashi, Yuki Nishigaya, Haruna Kouriki, Tetsuko Nakaniwa, Yoshinori Hagiwara, Jiro Harada, Hideaki Sato, Toshimasa Yamazaki, Yoichi Sakakibara, Masahito Suiko, Yujiro Asada, Yasuhiro Takahashi, Ken Yamamoto, Keiichi Fukuyama, Masakazu Sugishima, Kei Wada. A substrate-bound structure of cyanobacterial biliverdin reductase identifies stacked substrates as critical for activityNature Communications, 2017; 8: 14397 DOI: 10.1038/ncomms14397

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  1. 2021-06-11 ms5000001756152328

    加油💪

    0

  2. 2021-06-10 MedSciZeng

    谢谢

    0

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