2020年可能上市的11款重磅疫苗，辉瑞占4席！

随着新冠疫情大流行在全球蔓延，疫苗突然成了大新闻。实际上除新冠疫苗外，还有很多令人关注的疫苗产品。

近日，FiercePharma网站汇总了除COVID-19疫苗以外2020年最值得关注的晚期疫苗项目。在入选的11个疫苗项目中，4项来自辉瑞，这使得辉瑞疫苗产品线在未来10年将产生显著的收益增长。小型生物技术公司Novavax仅次于辉瑞，有2项候选疫苗入选，成为疫苗行业的黑马。此外，默沙东、葛兰素史克、强生、武田均有值得关注的亮点项目，让人拭目以待。 

多年来，辉瑞一直依赖于其最畅销的肺炎球菌感染疫苗Prevnar 13（沛儿13）。但市场竞争不允许辉瑞满足于现状，SVB Leerink分析师在9月的一份报告中写道，辉瑞正计划在2021年年中批准其20价肺炎球菌结合疫苗Prevnar 20，并将于今年晚些时候向美国FDA提交申请。这可能会与默沙东抢夺10亿美元的市场，因为默沙东的15价肺炎球菌疫苗也计划于明年获得美国FDA批准。

分析师预测，Prevnar 20很可能会随着时间的推移吸收大部分老版本（Prevnar13）的销售额。2019年Prevnar 13在全球产生了58.5亿美元的收入，成为全球最畅销的疫苗。新版本则可预防包括Prevnar 13的13个血清型肺炎链球菌（1，3，4，5，6A，6B，7F，9V，14，18C，19A，19F，23F）和另外7个血清型（8、10A、11A、12F、15BC、22F和33F）。

Prevnar 13在美国的专利有效期要到2026年结束，但辉瑞表示，Prevnar 20的效力要比Prevnar 13以及竞争对手默沙东15株肺炎球菌疫苗更有效。

今年3月，辉瑞公布了Prevnar 20的3期临床研究结果，显示该疫苗在60岁以上的20个血清型中有19个达到了免疫原性目标，包括Prevnar 13覆盖的所有血清型。该公司预计10月公布全面数据。在18-59岁的成年人中，该疫苗在所有20种血清型中都达到了标准。

在此之前，辉瑞提供2期研究数据显示，三次注射Prevnar 20的安全性与Prevnar 13相似，并在婴儿体内诱发对所有20种血清型的免疫应答。但该公司5月开始在儿童中进行的关键3期试验可能要持续到2022年。

在辉瑞的疫苗产品线中，Prevnar 20只不过是最有希望的候选产品之一。SVB Leerink分析师指出，辉瑞还有三项后期疫苗候选物，会为Prevnar品牌之外增加更多的销售潜力，并将在2028年实现“显著的收入增长”。这三项候选疫苗分别为五价脑膜炎球菌联合疫苗，艰难梭菌疫苗和一种针对呼吸道合胞病毒（RSV）的母体疫苗。

虽然短期内RSV疫苗还无法出现，但辉瑞RSVpreF可能是该领域最主要候选产品，该疫苗正在进行一项孕妇后期研究，旨在确定是否能够通过在怀孕期间给母亲接种疫苗来保护婴儿免受RSV侵害。但上市审批可能要等到2024年。

辉瑞6月刚刚开始该3期研究，在美国和其他几个国家对约6900名18-49岁孕妇进行安慰剂对照试验，并将追踪接种后新生儿的呼吸道感染率以及潜在的副作用等。因此，该研究预计将要到2023年8月才结束。2018年11月，这种RSV疫苗已经获得美国FDA的快速通道认定。

据美国疾病控制中心统计，每年约有57000名5岁及以下儿童因RSV感染住院。每年全世界约有12万儿童死于RSV。辉瑞高管此前表示，希望该疫苗能保护婴儿数月，或在首个RSV感染对其保护。辉瑞预计，RSV疫苗，以及艰难梭菌（C.diff）和脑膜炎的项目，可能共同带来60亿美元的销售高峰。

在RSV疫苗开发领域，Novavax已经发布了两项失败的3期试验结果，分别是在老年人和产妇中的免疫。但该公司并没有放弃其候选疫苗。此外，葛兰素史克、强生和Bavarian Nordic都有RSV疫苗候选物已进入2期研究。赛诺菲和阿斯利康的单克隆抗体nirsevimab已进入3期研究，旨在防止RSV引起的下呼吸道感染。

SVB Leerink分析师认为，辉瑞的疫苗是否能比nirsevimab有优势，仍存在疑问。该抗体将于2023年上市，比辉瑞疫苗提前一年。总体而言，数十亿美元的市场正在形成。预计到2028年，疫苗销售的整个领域将翻番。虽然在这一时间内，肺炎球菌疫苗将保持最大市场，而RSV疫苗可能跃居第二位。GlobalData分析师认为，截至2028年，RSV产品的销售额将达到为50亿美元。第一类RSV疫苗和抗病毒药物“将共存”，但其总影响将取决于主要市场的成本效益和吸收。

在下一代脑膜炎疫苗的竞争中，辉瑞和葛兰素史克的候选产品已成为竞争对手。两家公司最近都开始了3期临床试验，并且都计划于2022年取得结果。

PF-06886992是由辉瑞已获批的脑膜炎球菌疫苗Men ACWY结合Nimenrix与Men B疫苗Trumenba混合组成的疫苗，于6月开始3期临床试验，旨在研究该候选疫苗能否与现有的疫苗有效性相匹配，以预防脑膜炎球菌。这项试验招募了约2400名参与者，包括那些过去接种过和没有接种过脑膜炎疫苗的人。SVB Leerink分析师指出，辉瑞计划在2023年上半年提交审批申请，很可能在2024年获得批准。

2019年，辉瑞四价脑膜炎球菌疫苗Nimenrix在全球创造了2.3亿美元的收入，比前一年增长了65%。同时，B型脑膜炎球菌疫苗Trumenba也销售了1.35亿美元，同比增长了16%。与此相对，葛兰素史克的脑膜炎疫苗年收入约10亿英镑（13亿美元）。

辉瑞高管认为，目前脑膜炎疫苗之间的差别导致了现有疫苗依从性差、销售量低，此外消费者和医生对疫苗的了解也不足。联合疫苗将解决这个问题，从而提高老年、儿童和年轻人的依从性。

一种罕见的侵袭性脑膜炎球菌感染可导致患者在24小时内死亡，而且还可能导致终身伤害，如肢体丧失或听力丧失。辉瑞的候选疫苗针对包括五种脑膜炎球菌类型（A、B、C、W和Y），几乎占据了所有病例类型，目前市场还没有5合1联合疫苗获批。

PF-06425090旨在通过触发来自这种细菌的两种主要致病毒素的抗体反应，以预防经常发生在医院或长期护理设施中的艰难梭菌感染。这款候选疫苗于2017年进入3期临床研究，预计在今年晚些时候公布最后阶段结果。该疫苗如果获得批准，将成为第一种针对艰难梭菌感染的免疫接种疫苗。

辉瑞预计该疫苗将于2021年上市，并创造3亿美元的销售峰值。但巴克莱银行分析师认为，其前景不止于此。该候选疫苗有可能推动辉瑞疫苗业务的增长出现拐点，从而为企业带来持久的收入贡献。

C.diff每年在美国造成约50万人感染和2.5万人死亡，目前市场是开放的。赛诺菲之前有一个后期候选产品，但在一次大型试验失败后，赛诺菲便放弃了这个项目。目前除了辉瑞，较快的仅Valneva公司一种针对C.diff的候选疫苗VLA84完成了2期研究。

此外，这一市场机会也相当大。每年有数百万病人长期住院或服用抗生素，约1500万病人有严重的合并症。辉瑞需要的是通过强有力的数据来建立市场，以获得疾病预防控制中心疫苗专家的推荐。分析师称，该疫苗拥有一个高风险/高回报的机会，预测到2030年将产生20亿美元的收益。

虽然辉瑞Prevnar 13疫苗在销售和后续新一代产品跟进方面处于领先地位，但默沙东也凭借自己的15价肺炎球菌病毒疫苗加入了这一市场竞争。随着3期临床研究关键数据的发布和美国FDA的申请在即，默沙东正在追赶其竞争对手。

今年9月默沙东表示，计划在今年年底前申请其15价疫苗V114批准。其3期研究数据显示，该疫苗与Prevnar 13疫苗效果相匹配，在三个关键血清型上甚至超过了这款老疫苗。包括对抗血清型22F和33F，V114优于Prevnar。默沙东指出，目前美国65岁及以上成年人中，13%的侵袭性肺炎球菌病病人是由这两种血清型病毒引起的，欧洲也有7%-12%的病人由其引起。在预防血清型3方面，V114也击败了Prevnar 13。血清型3肺炎链球菌是全世界侵袭性肺炎球菌疾病的主要原因。研究人员通过观察吞噬细胞活性（一种疫苗诱导的功能性抗体）来跟踪免疫原性。

今年9月，默沙东只公布了两项3期临床研究的主要结果。研究显示，接种三个不同批次V114疫苗的受试者对所有15个血清型都有相同的免疫应答。此外仍有16项后期研究正在进行，以期为疫苗上市提供更多数据支持。

随着默沙东计划提交疫苗上市申请，其将与辉瑞Prevnar 20形成直接竞争，Prevnar 20的老一代产品Prevnar 13已经创造了每年58亿美元销售额的市场价值。业内分析师认为，医生们正在观察哪家公司将首先推出下一代成人疫苗，以及首先进行儿童疫苗接种。此外，医生们还将关注的是，审批是否会改变疾病预防控制中心的疫苗推荐，以及产品的潜在定价等。

SVB Leerink分析师预测，辉瑞Prevnar 20将最终在成年人中赢得多数份额。而默沙东将在婴儿群体产生优势，其在该研究数据方面领先辉瑞。早在2019年1月，默沙东V114在6周至18岁群体中预防肺炎球菌病毒就获得了美国FDA突破性疗法认定。而辉瑞同年9月才发布其婴儿3期研究数据，显示疗效与Prevnar 13相当。

Novavax最近的关注点主要在COVID-19疫苗上，但其多年来一直致力于推进RSV和流感疫苗项目。

在RSV，这不是一条简单的路线。该公司的股票在2016年其RSV候选疫苗ResVax在老年人群中的3期研究失败，之后测试通过母体免疫保护婴儿的研究再次失败，即使如此，药物监管机构仍建议其再次进行3期试验。因为该疫苗对RSV和LRTI住院患者的有效率为44%，对严重低氧血症的有效率为48%。同时，该公司正在与多个潜在的商业伙伴讨论将ResVax推向全球市场的机会。

RSV很常见，通常会引起类似感冒的轻微症状。但在婴儿和老年人中，这种疾病可能很严重。每年美国约发生177000例成人感染，造成约14000人死亡。目前还没有获批的RSV疫苗，这使得RSV疫苗成为疫苗和药物开发人员的一个研发重点。到目前为止，ResVax仍是唯一一种在老年人群和通过孕妇保护婴儿的临床试验中证明有效性的疫苗。

2019年1月，Novavax发布2期研究数据显示，与赛诺菲巴斯德的高剂量疫苗Fluzone相比，NanoFlu在60岁及以上的成人中对多种流感病毒株（尤其是H3N2菌株）产生了显著更高的抗体反应。

一些研究人员认为，像赛诺菲Fluzone这种基于鸡蛋的疫苗可能会引起疫苗株的结构变化，从而影响疫苗的效力。NanoFlu疫苗是一种重组血凝素（HA）蛋白纳米颗粒流感疫苗，利用了该公司SF9昆虫细胞杆状病毒系统生产。同时，该疫苗还使用了Matrix-M佐剂平台和重组纳米颗粒技术的结合，后一技术可以显示病毒不受表面移动影响的保守抗原区，从而对一系列菌株提供广泛的保护；而基于皂苷的Matrix-M佐剂可以通过刺激抗原呈递细胞进入注射部位，增强局部淋巴结中的抗原呈递。

Novavax在今年3月发布了3期研究的积极结果，与已上市的标准四价流感疫苗Fluzone相比，NanoFlu的免疫原性和安全性达到了非劣效性标准。如果在今年年底提交申请，就可能获得美国FDA授予快速通道批准。NanoFlu或将成为该公司首个获得美国FDA批准的产品。 

葛兰素史克的5合1混合疫苗候选物是在其自有的脑膜炎疫苗Bexsero和Menveo基础上开发的，这两种疫苗分别针对B型以及A型、C型、Y型和W-135型脑膜炎球菌。该公司8月启动了其混合疫苗的3期试验，计划在美国、加拿大、欧洲、土耳其和澳大利亚招募3650名年龄在10-25岁的参与者，计划在2022年9月结束。相比之下，竞争对手辉瑞的疫苗试验预计2022年4月结束。

研究表明，与他人接触密切者，如住在大学宿舍的学生，感染该病的风险更高。18-24岁的大学生比非大学生感染B型脑膜炎球菌的几率高出3.5-5倍。目前的脑膜炎疫苗推荐采用四针注射方案，但只有一小部分人能全部接种四针疫苗。葛兰素史克指出，如果联合疫苗研究成功，可以减少注射，从而提高完成率。

多年来，艾滋病疫苗研究经历了无数挫折。最近一次是今年2月，由葛兰素史克和赛诺菲开发候选疫苗3期研究失败。而强生加紧研发的候选疫苗Ad26.Mos4.HIV是一种“马赛克”疫苗，旨在抵御HIV病毒，而不考虑其毒株或来源地理位置。

2017年，该疫苗早期研究显示免疫反应和安全性的积极数据，强生启动了名为Imbokodo的2b期研究——在5个南部非洲国家招募了2600多名18-35岁的性活跃女性，以确定疫苗联合磷酸铝佐剂Clade C gp140与安慰剂相比是否能减少感染。预计2022年发布结果。

全球艾滋病毒的遗传多样性构成了一个相当大的科学挑战。2019年中旬强生公布了1/2a期研究积极结果，显示加入Clade C gp140可以改善疫苗对全球范围内HIV毒株免疫反应的广度。同年10月强，开始的这项研究中，强生及其合作伙伴的目标是在北美、南美和欧洲的8个国家招募3800名与男性发生性关系的男性和变性人参与者，他们预计试验将于2023年结束。

几年前，赛诺菲推出全球第一个登革热疫苗时，该公司希望能在这种耗时20年、耗资15亿欧元研发的疫苗上取得巨大的销售回报，但其推广一度被安全争议所打乱。现在，武田希望其后期在研疫苗TAK-003能有不同的结果。

根据《新英格兰医学杂志》发布的一项关键研究Tides结果，在追踪61例登革热疫苗接种者与149例安慰剂接受者后发现，两种剂量的TAK-003都表现出80%的有效性。此外，在预防需要住院治疗的登革热方面，疫苗的有效率为95.4%。该疫苗有可能对全球登革热负担产生非常大的影响。

除了这项研究外，该疫苗正在另外四项3期研究中进行测试。武田预计明年提交审批申请。而且为了支持这一计划，武田2019年在德国投资1.3亿欧元开设了一家工厂，以满足该产品上市后的全球需求。

BiondVax花了数年时间开发和试验其通用流感疫苗候选物M-001，2018年在东欧启动大规模3期研究后，预计将在10月底公布疗效结果。该研究在7个国家12000多名50岁以上的成年人参与者中进行了两个流感季节的测试。

M-001不会诱导免疫系统产生抗体，而是诱导细胞免疫。它由9种常见肽组成，是流感病毒毒株的“共同组成”。而且与现有技术相比，该疫苗有几个潜在的优势。其一是可以全年生产和管理，为摆脱每年在流感季节前生产和接种疫苗的热潮提供了一个机会。其二，M-001的保质期也比传统流感疫苗长，其可在冰箱中储存两年以上，在室温下可稳定储存6个月。

BiondVax估计这种疫苗可以提供2-5年的保护，但目前还没有任何关于持久性的结果。如果M-001获得批准，该公司将进行上市后研究，以确定保护期限。 

 这份名单的候选产品包括了仍无疫苗的疾病，如RSV和艰难梭菌感染；以及新一代疫苗版本，如脑膜炎疫苗和肺炎球菌疫苗的联合疫苗，将涵盖更广泛的血清型。名单还列入了一款晚期HIV疫苗，科学家几十年来一直在努力开发一种针对HIV安全有效的疫苗，很多人期待这款疫苗能最终成功。

大多数候选疫苗项目都是由全球制药公司生产的，但也有来自小型生物技术公司BiondVax和Novavax的两款晚期流感疫苗。由于小型公司在疫苗研发投入过程中抗失败风险的能力较差，因此对于他们来说格外不易。

除此之外，全球生物制药生产线还有很多创新未列入名单。如默沙东、Fortress生物技术公司、Hookipa和Moderna的巨细胞病毒疫苗正在进行2期临床研究入明年将进行3期研究）。葛兰素史克、强生和Bavarian Nordic正在推进其RSV疫苗的中期候选物。GeoVax公司正在早期开发HIV疫苗。而默沙东和强生的新型埃博拉疫苗最近获得了监管部门的批准，这标志着抗击埃博拉病毒的斗争出现里程碑意义的进展。