Circulation 同济大学陈义汉院士/阜外医院宋雷教授团队揭示肥厚型心肌病发生发展的新机制

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是最常见的遗传性心脏疾病，也是青少年及运动员猝死的首要病因。HCM的致病因素主要是肌节蛋白突变，其中最常见的是粗肌丝蛋白MYH7 (myosin heavy chain 7)和MYBPC3 (myosin binding protein C3)突变。然而有近一半的HCM患者并未携带明确的致病突变，提示可能还存在尚未发现的共性致病机制。

2026年3月16日，同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室、同济大学附属东方医院心脏内科陈义汉院士团队联合阜外医院宋雷教授团队在心血管领域权威期刊Circulation杂志发表了题为“CRLF1 Secreted by Cardiac Fibroblasts Promotes Human Hypertrophic Cardiomyopathy”的研究论文。该研究发现心脏成纤维细胞来源的CRLF1是HCM发生发展中的一个共性的、非遗传致病机制，靶向CRLF1有望为这种遗传异质性疾病提供一个通用的治疗策略。 

研究人员历时7年收集了269例HCM患者的室间隔(IVS)组织和病人的临床数据及基因突变信息。结果显示，47.6%的患者携带MYH7或MYBPC3等经典肌节突变，进一步的转录组分析却揭示了一个惊人的事实：无论是否携带突变，这些HCM患者的整体基因表达谱高度趋同。这意味着，在遗传多样性的表象下，HCM在分子水平上共享一套“通用致病程序”。

为了挖掘这套程序中的核心分子，研究团队利用加权基因共表达网络分析(WGCNA)锁定了四个与IVS厚度、NT-proBNP水平及流出道压力阶差(LVOT)密切相关的基因模块。通过与HCM小鼠模型(Myh6 R404Q/+)的差异基因进行交叉验证，CRLF1因其显著的保守型及差异性脱颖而出。 

研究发现，CRLF1在HCM患者及小鼠的心肌组织中均显著高表达，这个现象在多个人类HCM数据集中都得到了验证。同时CRLF1的表达水平与心肌肥厚标志物NPPA、NPPB呈强正相关，提示其可能是HCM发生发展中的关键因子。那么，CRLF1究竟源自何处？单细胞核测序(snRNA-seq)、原代细胞实验以及HCM病人血清验证给出了明确答案：它并非由心肌细胞产生，而是由激活的心脏成纤维细胞特异性分泌。在心脏成纤维细胞激活过程中，转录因子KLF5直接结合在CRLF1的启动子区，驱动其合成并释放到胞外。 

这种由成纤维细胞分泌的“旁分泌因子”随后成为了驱动心肌肥厚的关键动力。研究人员利用活化的心脏成纤维细胞的上清、CRLF1稳定过表达的心脏成纤维细胞的上清以及CRLF1重组蛋白处理原代新生小鼠心肌细胞(NMCMs)或人胚胎干细胞来源的心肌细胞(hESC-CMs)均模拟出了HCM的细胞表型。机制研究发现，CRLF1通过结合心肌细胞表面的LIFR受体，激活了经典的JAK1/2-STAT3信号通路，活化后的STAT3发生磷酸化并转运入核，启动一系列肥厚相关基因的转录，从而使心肌细胞体积增大、收缩力异常，这种由成纤维细胞启动、心肌细胞执行的旁分泌对话，构成了HCM病理生理学的新机制。 

为了验证CRLF1是否能作为治疗靶点，研究者进行了双向验证。首先，通过AAV9病毒在正常小鼠的心脏成纤维细胞中特异性过表达CRLF1，结果成功诱导出了典型的HCM表型，包括室间隔增厚、射血分数异常升高以及心肌细胞肥大。随后在HCM小鼠中，研究者尝试了两种干预策略：一是利用小分子抑制剂(如EC359或Ruxolitinib)阻断LIFR-JAK1/2通路，二是利用AAV介导的shRNA直接敲降成纤维细胞中的Crlf1。结果显示，这两种方式均能显著逆转HCM的动物表型。 

综上，这项研究的突破性在于，研究人员证明了CRLF1是介导心脏非心肌细胞与心肌细胞之间“病理对话”的关键因子。作为一种分泌蛋白，CRLF1为具有遗传异质性的HCM患者提供了一个通用的靶向干预策略，这种“跳出基因突变看肥厚”的视角，或许能为肥厚型心肌病的精准治疗开启新篇章。 

论文通讯作者为陈义汉院士(同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室、同济大学附属东方医院心脏内科)、施丹研究员(同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室)、宋雷研究员(中国医学科学院阜外医院)。论文的共同第一作者为林博文博士(同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室)、王继征研究员(中国医学科学院阜外医院)、李灿博士生(同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室)、王水云主任医师(中国医学科学院阜外医院)。

论文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075290