TMB-H晚期胰腺癌患者的临床和基因特征，同时存在MSI-H时帕博利珠单抗的疗效更佳

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帕博利珠单抗被批准用于治疗表现为高肿瘤突变负荷（TMB-H）的晚期实体瘤患者，包括胰腺癌。然而，由于TMB-H胰腺癌的罕见性，其基因学和临床特征以及帕博利珠单抗的治疗效果仍不明确。本研究探讨该患者人群的特征并评估帕博利珠单抗的疗效。

研究回顾性分析了2019年12月至2023年4月期间在该院接受全面基因组谱分析的293例不可切除或复发性胰腺癌患者的数据。TMB-H见于13例（4.4%），其中4例为微卫星高度不稳定性（MSI-H）（1.4%）。2例患者存在胚系BRCA2突变：1例为腺癌，另1例为腺泡细胞癌。MLH1和MSH6的胚系突变各在1例中发现，均表现为MSI-H合并TMB-H。KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4致病性突变的频率显著较高。13例患者中有12例（92.3%）检测到KRAS突变。6例患者接受了帕博利珠单抗治疗，客观缓解率为33.3%，疾病控制率为66.7%。在3例MSI-H合并TMB-H患者中，2例达到部分缓解，3例患者的中位无进展生存期为227天。在3例微卫星稳定（MSS）合并TMB-H病例中，2例表现为疾病稳定，3例患者的中位无进展生存期为90天。

TMB-H的频率为4.4%，略高于既往报道。帕博利珠单抗在MSI-H合并TMB-H患者中显示出更大的疗效，同时在MSS合并TMB-H患者中也显示出一定疗效。

研究背景

胰腺癌是恶性肿瘤中预后最差的。在美国，近期统计估计每年约有66,440例新发病例和51,750例死亡，两者均呈上升趋势。5年生存率约为13%。在日本，与其他国家一样，细胞毒性化疗仍是不可切除胰腺癌的标准治疗。一线化疗通常包括FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）等联合方案。最近，随机化3期NAPOLI-3试验显示，NALIRIFOX在转移性胰腺癌治疗中优于GnP。对于二线治疗，全球3期NAPOLI-1试验显示，在以吉西他滨为基础的治疗后，脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸（nal-IRI + 5-FU/LV）具有生存获益。nal-IRI + 5-FU/LV的临床疗效在日本也有报道。尽管胰腺癌化疗逐步改善，但治疗结局仍不令人满意，需要开发更有效的治疗方法，包括基于基因组谱分析的免疫治疗和精准医学。

肿瘤突变负荷（TMB）是肿瘤基因组中体细胞突变的总数。TMB评分以每兆碱基突变数（mut/Mb）量化。TMB-H实体瘤产生更多新抗原，从而诱导免疫反应并增加宿主免疫系统识别肿瘤的可能性。帕博利珠单抗是一种靶向程序性细胞死亡1（PD-1）蛋白的人源化单克隆抗体，可激活宿主抗肿瘤免疫反应。包括KEYNOTE-158在内的临床试验证明了帕博利珠单抗在具有微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的非结直肠实体瘤中的疗效。在KEYNOTE-158试验的一个独立队列中，帕博利珠单抗治疗在102例TMB-H（TMB ≥ 10 mut/Mb）肿瘤患者中取得了29%的客观缓解率。基于这些发现，帕博利珠单抗已被批准用于治疗MSI-H或TMB-H状态的晚期实体瘤。然而，KEYNOTE-158试验未纳入胰腺癌患者。由于TMB-H胰腺癌的患病率低，该亚群的基因组特征及免疫检查点抑制剂（ICIs）包括帕博利珠单抗的治疗效果仍不明确。Quintanilha等人基于全面基因组谱分析（CGP）报道了TMB-H胰腺导管腺癌（PDAC）的频率为1.3%，并在接受ICIs治疗的患者中观察到有利的中位总生存期。然而，该研究使用了临床基因组数据库，但缺乏个体患者状况或ICI治疗疗程的详细信息。同样，Sakaida等人报道了日本TMB-H胰腺癌的频率和基因特征，但该研究也使用了日本癌症基因组学和先进治疗中心（C-CAT）CGP检测数据库。然而，未提供帕博利珠单抗治疗的疗效数据。因此，本单中心回顾性研究旨在通过CGP检测分析TMB-H胰腺癌的临床和基因特征，并评估帕博利珠单抗在受影响患者中的疗效。

研究结果

患者特征及CGP检测中TMB-H和MSI-H胰腺癌患者的患病率：

共分析了293例接受CGP检测的不可切除胰腺癌患者。表1显示了患者的基线特征。其中162例（55.3%）为男性，中位年龄64岁（范围：37-85岁）。大多数患者为腺癌（94.2%），而2.7%为腺鳞癌（Asc），1.4%为腺泡细胞癌（ACC）。本研究中使用的CGP检测包括F1CDx（FoundationOne CDx，194例，66.2%）、NCC（OncoGuide NCC Oncopanel System，60例，20.5%）和F1L（FoundationOne Liquid CDx，39例，13.3%）。表1还显示了用于CGP检测的癌组织取样方法和器官。当比较TMB-L和TMB-H组时，在性别、组织学分类或CGP检测方面未观察到差异。TMB-H组的中位年龄高于TMB-L组。关于取样方法（不包括液体活检），TMB-H组中的所有病例均为活检标本，无手术标本。此外，TMB-H组中胰腺标本占11例（91.7%），与TMB-L组相比在取样器官类型方面存在显著差异（p=0.021）。表2显示了CGP检查中的TMB和MSI状态。TMB和MSI评估的成功率分别为93.9%和84.0%。18例（6.1%）因测序覆盖度低或肿瘤纯度低而无法确定TMB评分（CBD）。21例（7.2%）因NCC Oncopanel初始不支持MSI分析而无法获得MSI状态，26例（8.9%）因测序覆盖度低或肿瘤纯度低而无法确定。在接受CGP检测的293例患者中，13例（4.4%）为TMB-H肿瘤。按CGP检测分层，TMB-H率如下：F1CDx中9/194（4.6%），NCC中3/60（5.0%），F1L中1/39（2.6%）。同样，在4例患者（1.4%）中检测到MSI-H，均表现为TMB-H（图1）。

表1

表2

图1

TMB-H病例的临床与基因学特征：

表3和表4显示了13例TMB-H胰腺癌患者的临床与基因学特征。其中7例（53.9%）为男性，中位年龄71岁（范围：50–75岁）。组织学亚型包括腺癌（11例）、Asc（1例）和ACC（1例）。13例患者中有4例为MSI-H肿瘤，均为腺癌。9例微卫星稳定（MSS）/MSI状态不可评估病例的中位TMB评分为11.38 mut/Mb（范围：10.09–15.13 mut/Mb），4例MSI-H病例的中位TMB评分为44.25 mut/Mb（范围：23.96–62.76 mut/Mb），两组间差异有统计学意义（p<0.01）（图2）。在所有13例中，通过CGP检测到的致病变异中位数为6个（范围：1–27）。2例患者（15.4%）存在胚系BRCA2突变（即同源重组修复基因），均为MSS肿瘤。在2例胚系BRCA2突变病例中，1例由NCC Oncopanel鉴定为胚系突变，另1例最初通过F1CDx检测，后经BRACAnalysis确认为胚系突变。此外，各1例患者（7.7%）存在胚系MLH1和MSH6突变（即DNA错配修复基因），且均为MSI-H肿瘤。通常被称为“四大基因”的KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4突变频繁观察到（表3）。例如，13例患者中有12例（92.3%）检测到KRAS突变。图3显示了总体基因突变频率，包括其他胚系或体细胞基因突变。仅出现一次且未重复出现的体细胞突变未包含在图3中。

表3

表4

图2

图3

帕博利珠单抗在TMB-H胰腺癌患者中的疗效：

在TMB-H组的13例患者中，6例接受了帕博利珠单抗治疗。其余7例中，5例因当时TMB-H尚未获得监管批准而未接受帕博利珠单抗治疗，1例失访且后续治疗不详，1例因当前治疗持续有效而继续原方案。表5列出了接受帕博利珠单抗治疗的6例患者。4例患者体能状态（PS）为0，2例为PS 1。表5显示了既往治疗线数。3例患者为MSI-H合并TMB-H，3例为MSS合并TMB-H。在接受帕博利珠单抗治疗的6例患者中，2例达到部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD），2例疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）为66.7%。帕博利珠单抗治疗的中位周期数为7个周期（范围：2–21），中位PFS为133天（范围：46–459天）。在MSI-H合并TMB-H患者中，3例中有2例达到PR。该组3例患者的中位PFS为227天（范围：70–459天）。相比之下，MSS合并TMB-H患者中无PR，但3例中有2例达到SD。该组3例患者的中位PFS为90天（范围：46–176天）。图4显示了PFS的Kaplan–Meier曲线，比较了接受帕博利珠单抗治疗的MSI-H合并TMB-H患者与MSS合并TMB-H患者。在MSI-H合并TMB-H患者中观察到PFS延长的趋势，但由于样本量小，未达到统计学显著差异（p=0.197）。

表5

图4

讨 论

在本研究中，接受CGP的胰腺癌患者中有4.4%表现为TMB-H。既往研究显示胰腺癌患者中TMB-H的频率为1%–2%，提示本队列中观察到的频率可能相对较高。当仅考虑275例可可靠评估TMB的患者时，TMB-H率略增至4.7%。本研究分析涵盖了除腺癌外的组织学亚型，包括Asc和ACC。然而，即使将分析限制于腺癌病例，TMB-H频率仍升高至4.0%。本研究患者队列的人口学特征——包括性别、年龄和所使用的CGP检测类型——与既往研究描述相似。因此，这些变量不太可能解释观察到的TMB-H频率差异。然而，本研究机构是一家癌症中心，患者可能具有独特的基因背景，例如与普通队列相比，多原发癌患病率更高或癌症家族史更多。这些因素可能促成了本研究中观察到的较高TMB-H病例频率。

当比较TMB-L和TMB-H组之间的患者背景时，TMB-H组包含的活检标本比例高于手术标本，且更多标本来自原发性胰腺肿瘤。这些发现很有趣；然而，需要更大样本量的进一步研究来确定通过超声内镜引导下组织获取的胰腺原发肿瘤活检标本是否比手术胰腺标本和其他类型样本更可能检测到TMB-H状态。

在13例TMB-H病例中，9例的TMB评分在10至20 mut/Mb之间。TMB值刚好高于10 mut/Mb阈值的病例比例较大，可能促成了本研究中观察到的TMB-H频率升高。在本研究中，13例TMB-H病例中有4例（30.8%）被确定为MSI-H。值得注意的是，所有MSI-H病例均符合TMB-H标准，中位TMB评分为44.25 mut/Mb。既往研究表明MSI-H是TMB升高的一个促成因素。本研究发现表明，这种关联在胰腺癌中也很明显。

在MSS合并TMB-H病例中，2例患者鉴定出BRCA2基因胚系突变。其中1例为ACC，这是一种已知具有高频率BRCA1/2突变的组织学类型。在ACC中更积极地使用CGP可能有助于识别更多的TMB-H病例。在MSI-H合并TMB-H病例中，各1例鉴定出MSH6和MLH1基因的胚系突变——两者均与dMMR相关。在本研究分析的TMB-H病例中，通常被称为“四大基因”的KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4基因突变以高频率被观察到。这与通常在PDAC病例中发现的突变一致。美国的一项研究显示，KRAS突变在TMB-H病例中的频率较低。然而，在日本进行的研究和当前研究均未显示KRAS突变频率的显著差异。虽然种族差异可能对这一现象有贡献，但需要进一步研究以完全理解潜在因素。在本研究分析的TMB-H病例中，致病变异的中位数为6个，高于先前报道的胰腺癌中位数4个。

关于帕博利珠单抗治疗的疗效，PR仅在MSI-H合并TMB-H病例中观察到。然而，3例MSS合并TMB-H病例中有2例观察到SD，提示帕博利珠单抗可能在这一亚组中也提供一些治疗获益。关于PFS，MSI-H合并TMB-H病例的中位持续时间为227天，而MSS合并TMB-H病例为90天，后者短于前者。在MSS合并TMB-H组中，帕博利珠单抗单药治疗的疗效似乎有限，突显了开发更有效治疗策略的必要性。此外，TMB-H阈值为10的普遍适用性已受到质疑。在本研究中，具有高TMB评分（>50）的病例8出现了疾病进展，而其他TMB评分相对较低（10–20）的病例——如病例4、9和10——达到了SD。这些发现提示，可能需要额外的生物标志物，独立或与TMB评分联合，以更准确地预测帕博利珠单抗的疗效。

本研究存在一些局限性。首先，TMB-H病例数量少限制了深入调查基因特征和评估帕博利珠单抗疗效的能力。因此，需要进一步研究，包括来自其他机构的研究和涉及更大样本量的研究。其次，由于本研究的回顾性性质，既往治疗线数和开始帕博利珠单抗治疗时患者的临床状况各异。此外，由于本研究聚焦于TMB-H胰腺癌患者，无法进行TMB-H和TMB-L组患者之间预后或治疗反应的比较。鉴于TMB-H胰腺癌的罕见性，评估帕博利珠单抗治疗的多中心前瞻性研究是必要的。

晚期胰腺癌中TMB-H状态的频率约为4.4%，略高于既往报道。正如在其他实体癌中观察到的那样，通过CGP识别TMB-H病例可能从帕博利珠单抗治疗中获得治疗获益。虽然在MSS合并TMB-H胰腺癌患者中观察到帕博利珠单抗的一些治疗疗效，但在MSI-H合并TMB-H胰腺癌患者中临床反应似乎更为显著。这些发现强调了进一步开发更有效治疗药物和治疗策略的必要性，特别是对于MSS合并TMB-H胰腺癌患者。

参考文献：

Kai Y, Ikezawa K, Kozumi K, et al. Genetic and Clinical Characteristics of Patients With Tumor Mutation Burden-High Unresectable Pancreatic Cancer and the Efficacy of Pembrolizumab Treatment. Cancer Rep (Hoboken). 2026;9(2):e70492. doi:10.1002/cnr2.70492