ASCO 2017：李剑教授：多发性骨髓瘤研究亮点回顾
2017-07-06 李剑 中国医学论坛报今日肿瘤
继去年美国血液病学会（ASH）年会的明星“抗CD38单克隆抗体”后，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上MM治疗领域最为耀眼的明星无疑是“BCMA”（B cell maturation antigen，B细胞成熟抗原）。BCMA是一种肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员的膜蛋白，主要表达于少数成熟B细胞和浆细胞，而其他组织和器官则很少表达BCMA。BCMA受BAFF和APRIL两种因子的调控
继去年美国血液病学会（ASH）年会的明星“抗CD38单克隆抗体”后，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上MM治疗领域最为耀眼的明星无疑是“BCMA”（B cell maturation antigen，B细胞成熟抗原）。
BCMA是一种肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员的膜蛋白，主要表达于少数成熟B细胞和浆细胞，而其他组织和器官则很少表达BCMA。BCMA受BAFF和APRIL两种因子的调控，其生理功能主要在于维持长寿浆细胞的存活，并促进B细胞的成熟分化。
在多发性骨髓瘤（MM）中，几乎所有的恶性浆细胞都会高表达BCMA，包括各类MM细胞株、骨髓内骨髓瘤细胞、外周血循环浆细胞、和髓外浆细胞瘤。同时，还有研究显示，从单克隆丙种球蛋白病（MGUS）进展到MM的过程中，恶性浆细胞表面的BCMA表达会随着疾病进展而增高。
目前针对BCMA的免疫治疗主要有以下三大类：1）抗BCMA单克隆抗体-毒素耦合物；2）抗BCMA-BiTE抗体；和3）靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞。
1抗BCMA单克隆抗体-毒素耦合物
GSK2857916（J6M0-mc-MMAF ）是一种Fc段经加工后的人源化抗BCMA单克隆IgG1抗体和MMAF（一种微管合成抑制剂，细胞毒药物）的耦合物，其与浆细胞结合后可被内吞到细胞内，随后抗体与MMAF之间的耦合被胞内的溶酶体降解，释放出MMAF，直接诱导浆细胞凋亡。
同时，GSK2857916还具有其他单克隆抗体所具有的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。体外研究以及裸鼠肿瘤模型的研究都证实，GSK2857916具有良好的抗肿瘤作用。
另外，联合传统的抗MM药物例如硼替佐米、烷化剂等都可以显着增强GSK2857916的细胞毒作用；而免疫调控剂例如来那度胺等还能明显增强GSK2857916的ADCC作用。
目前，GSK2857916治疗难治复发性MM的临床研究正在进行中。
2抗BCMA的BiTE抗体
BiTE抗体代表着另一种免疫治疗模式。
BiTE是一种同时靶向于肿瘤表面分子和T细胞表面CD3的双特异性抗体，其在与肿瘤细胞结合的同时能激活与其结合的细胞毒T细胞的活性，释放出细胞因子和穿孔素，从而造成T细胞诱导的细胞毒性作用。
BI 836909是一种同时靶向于BCMA和CD3的BiTE抗体。体外细胞研究都显示，BI 836909可以高度特异地诱导BCMA依赖性的T细胞活化和骨髓瘤细胞凋亡。另外，小鼠骨髓瘤模型以及cynomolgus monkeys大动物模型同样证实，BI 836909可以有效地清除动物模型体内的BCMA阳性浆细胞。
另一种靶向于BCMA的BiTE抗体（EM801）同样也证实其具有较好的体外抗肿瘤作用，体内转移癌模型也证实其能诱导肿瘤消退（有效率67%）。
3抗BCMA的CAR-T细胞治疗
多项研究都证实了靶向于CD19的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗对急性B细胞淋巴细胞白血病的显着疗效。尽管CD19-CAR-T也已经被用于治疗MM，但是由于MM细胞本身很少表达CD19，因此对于MM而言，仍需要寻找到更为特异和合理的CAR-T靶点。目前针对MM治疗的CAR-T靶点包括CD38、CD138、kappa轻链以及BCMA。由于BCMA的细胞高度表达特异性，BCMA-CAR-T已经走在了MM-CAR-T治疗的前列。
Ali等最先报道了BCMA-CAR-T治疗RRMM的1期研究结果，其采用的CAR-T剂量组分别为：0.3 x106 /kg 、1.0 x106 /kg 、3.0 x106 /kg、和9.0x106 /kg。所有患者在CAR-T输注前都给予了FC（福达拉滨/环磷酰胺）处理。共入组12例患者，其中4例患者获得了血液学缓解，8例为疾病稳定。其中最高剂量的9.0x106 /kg剂量组的两例患者分别获得了非常好的部分缓解（VGPR）和严格完全缓解（CR）的疗效。
Cohen等报道的1期剂量强化研究的初步结果，其采用分次给药模式（第0天10%，第1天30%，和第2天60%），入组的6例患者中，1例CR，1例VGPR，2例MR，1例疾病稳定（SD）和1例疾病进展（PD）。VGPR的患者在治疗5个月后复发。毒性方面，5例发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中2例需要tocilizumab治疗。还有1例患者发生了后循环脑病。
值得注意的是，在今年的ASCO上，西安交大附二院报道了LCAR-B38M（南京一家公司的产品，一种靶向于BCMA的CAR-T）治疗RR-MM的2期研究初步结果。研究已经入组了35例患者，其中19例已经随访超过4个月，作为可评价病例数。100%患者有效，其中14例获得了严格CR、4例VGPR、和1例PR。至ASCO会议报道为止，仅有1例VGPR出现疾病进展。5例患者的随访已经超过1年。在毒性方面，只有2例患者的CRS需要tocilizumab处理。这是至今为止，在难治/复发性MM领域治疗效果最好的临床数据。未来也进一步期待更长随访和更多病例的跟踪报道。
毫无疑问，BCMA已经成为MM治疗领域一颗冉冉升起的明星分子，围绕BCMA的相关免疫治疗的进展一定会给MM治疗带来突破性进步。
李剑，男，血液内科副主任医师 。
2001年毕业于北京协和医学院八年制临床专业，获得医学博士学位。毕业后在北京协和医院做内科住院医师和内科总住院医师，2005年聘为血液科主治医师。2010年聘为副主任医师。2016年聘为博士生导师。
擅长于血液系统肿瘤的诊治，特别是浆细胞疾病（多发性骨髓瘤、淀粉样变和POEMS综合征）的诊治。
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