「肿瘤·对话」韩冰教授：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）诊疗新进展！

亮点：新一代C5补体抑制剂疗效及安全性优势显著，已经成为PNH未来免疫治疗重要分支！

核心观点：在PNH中，新一代C5补体抑制剂优势明显，上游各类新型补体抑制剂不断迸发，其作用和适应症也将会不断的扩大！

韩教授您好，目前国内对于确诊的PNH患者，传统治疗手段有哪些局限性？

PNH实际上是一个以溶血、骨髓衰竭并发血栓为主要表现的疾病，所以主要矛盾问题是看患者是哪方面的表现。部分患者以再障、骨髓衰竭等为主要表现，可使用免疫制剂或者造血干细胞移植进行治疗。目前包括TPO受体激动剂等在内的新药选择也比较多。不过，超过2/3患者均有溶血表现，20%左右患者会有血栓表现。

国内目前常规治疗手段的疗效非常局限且副作用大，较常使用的治疗手段包括糖皮质激素、输血、雄激素以及铁剂等，但是并不能有效控制患者溶血表现，同时部分药物如糖皮质激素副作用较大，这些都长期困扰着医生及患者。因此，对于PNH患者，常规对症支持治疗表现的确欠佳，加之前段时间疫情或其他原因导致的输血困难，使得患者生活质量大幅下降。

总体来看，在新药补体抑制剂问世前，PNH的治疗疗效非常有限。尽管造血干细胞移植可以作为以溶血为主要表现患者的治疗手段，但是由于门槛高、并发症多以及相当一部分患者无法匹配合适供者等原因，限制了其临床广泛应用。

国际指南已经推荐C5补体抑制剂作为PNH标准治疗方案，第一代C5补体抑制剂的疗效如何？有哪些不足之处？

第一代C5补体抑制剂依库珠单抗（Eculizumab）于2007年首获美国FDA批准上市，目前在绝大多数国家也都陆续上市。依库珠单抗自上市近16年以来积累了大量临床经验，无论是短期疗效、长期疗效、一致性比较、孕妇疗效以及一些特殊合并症如肾功能不全、血栓等，临床数据都得到了非常充分的验证。

最新文献也回顾了近十几年来真实世界的实际使用经验，充分表明了依库珠单抗的优越疗效，不仅可有效改善患者溶血表现、降低乳酸脱氢酶水平，而且使得30%~50%的患者脱离红细胞输注。同时溶血相关并发症如血栓、平滑肌功能障碍及肾功能衰竭等都明显改善。更重要的是此款药物，孕产妇患者也可应用。

依库珠单抗的临床应用极大挑战了造血干细胞移植在经典型PNH中的地位，成为治疗领域的里程碑式药物。当然也存在一些局限性，由于依库珠单抗需静脉注射，频率由开始时的1周/次到后期的2周/次，用药方式对于需终身应用的患者不够方便。另外，部分患者在使用之后药物浓度可能会逐渐下降，出现原始剂量效果不佳，可能发生突破性溶血，再次出现输血依赖。另外，还会出现血管外溶血，依库珠单抗属于下游补体抑制剂，作用的是末端血管内溶血。上游C3介导的血管外溶血在使用依库珠单抗后收到一定的活化作用，患者会出现类似血管外溶血的表现。此外，部分患者血红蛋白并不能够完全恢复正常，也是依库珠单抗的局限性之一。

当然最大局限性是价格，其实国外大部分发达国家均已将依库珠单抗纳入商保范围。目前依库珠单抗虽然在国内已经上市，但是还处于自费状态，对于绝大多数患者，仍无法负担长期治疗费用。

新一代C5补体抑制剂治疗PNH的优势体现在哪些方面？

新一代C5补体抑制剂，除了依库珠单抗之外，同期的Ravulizumab是一款长效二代补体抑制剂。Ravulizumab的优势在于半衰期长，用药频率可以2月/次，而且是皮下注射，这给绝大多数患者带来极大的便利。

另外，目前新研发的一些补体抑制剂，以罗氏的Crovalimab（可伐利单抗）为代表，去年在国内进行了一项多中心单臂研究，获得了不错的数据。基于此，可伐利单抗也在国内获批上市。同时国内研究者还参加了国际多中心的依库珠单抗头对头的研究，中国患者队列也参与到此项研究中，同时也获得了不错的疗效，预计在今年会在EHA会上公布研究数据成果。

当然，除此之外，其他的C5抑制剂也陆续开始临床试验。如国研新药以北海康成为代表CAN106，目前正在进行临床试验。除了C5抑制剂，上游的补体抑制剂拥有更广泛的抑制作用，可能具有一定的优势，国外已有C3抑制剂获批上市。另外一些C3抑制剂正在进行临床试验，以上海康景为代表的C3抑制剂在国内正在进行临床研究。

当前，还在研究更上游的抑制剂，以D因子、B因子、H因子为代表。目前国际上也有D因子口服抑制剂上市，部分产品准备在国内进行临床实验。B因子抑制剂以诺华为代表的Iptacopan，已经在国内参与了相关临床研究，贡献了最大的样本量，相关研究成果已经获得了今年EBMP口头发言机会，同期也会在EHA会上展示结果。Iptacopan的优势在于不仅能改善患者溶血症状，而且还能提高患者血红蛋白水平，使得患者在脱离输注量后仍能保持一个较高的Hb水平。

目前对于PNH患者我们提出了新的目标，不仅要延长患者生存期，同时还要提高生存质量。国内也有一些药企探索C5抑制剂联合H因子抑制剂的疗效，如科越公司发表了相关研究成果，已经得到了国际的认可。因此可以看到，这一领域已经成为国际和国内的一个优势赛道，预计未来会有更多的产品投入到临床实验或上市。

随着创新药物补体抑制剂的不断涌现，造血干细胞移植在PNH治疗中的地位如何？

造血干细胞移植曾被认为是PNH唯一的治愈手段，虽然具有一定的风险，但无论是经典型PNH还是以再障为主要表现PNH综合征，都能获得不错的疗效。不过，造血干细胞移植治疗门槛较高，对于经典型PNH患者，血栓风险或脏器功能损害的概率较高，因此移植风险也很高，研究也表明血栓是造血干细胞移植的独立危险因素。补体抑制剂问世后，对于经典型PNH，一般国际上主张首选补体抑制剂而不是移植，这就类似于TKI药物问世后，慢粒治疗首选也不再是移植而是TKI。但是，对于骨髓衰竭尤其是重度骨髓衰竭患者仍然推荐造血干细胞移植治疗。

补体抑制剂时代，造血干细胞移植适应症已经发生了改变，从所有PNH患者缩小到以再障、骨髓衰竭为表现的PNH或是对常规补体抑制剂效果不佳的患者。当然，其中以往曾认为的C5抑制剂效果不佳，目前新一代C5抑制剂已经取得不错的疗效。因此，随着更多新药的普及，也许“对常规补体抑制剂效果不佳的患者”也会被移除，造血干细胞移植适应症将会进一步缩小。而且，随着更多补体抑制剂在国内陆续获批上市，患者在可及和可负担的情况下可能更多会选择补体抑制剂，而不是造血干细胞移植。所以，我认为适应症会随着时代的变迁以及生活水平的提高、国家支持力度的增加等发生巨大的改变。

在免疫治疗时代，请您简单谈一谈未来PNH治疗的方向？

实际上来讲，PNH的治疗从始至终都贯穿着免疫治疗。无论是针对再障还是移植，都会应用免疫抑制剂。目前对于经典型PNH的治疗，实际上是通过抑制补体通路发挥作用。补体是固有免疫非常重要的成分，补体抑制剂开启了补体类疾病的时代。很多疾病的发生发展均涉及补体免疫机制，比如非典型溶血性尿毒症综合症（aHUS）、补体介导的肾炎、血栓性微血管病（TMA）以及冷凝集素抗体相关的自身免疫性溶血性贫血等均有自身免疫成分参与，而且还涉及补体的活化。因此，这一大类疾病在补体抑制剂诞生后均得到非常有效的治疗。而且，不管是一代还是新一代补体抑制剂，安全性都相对可靠。

因此这类药物的问世在整个补体相关免疫性疾病中开启了一个新时代。国际上已经呼吁关注其他补体相关疾病及各种类型的补体抑制剂。补体制剂已经成为未来免疫治疗分支，其作用和适应症也将会不断的扩大。