国际专业视角探讨：NSCLC中HER2突变治疗的最佳策略
2022-12-07 找药宝典 找药宝典 发表于上海
HER2正迅速成为一小部分HER2突变肺癌患者具有临床价值的新兴生物标志物。随着新型药物为HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来积极的结果，围绕患者的最佳鉴定策略、测序及治疗方面出现了新的问题
HER2正迅速成为一小部分HER2突变肺癌患者具有临床价值的新兴生物标志物。随着新型药物为HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来积极的结果，围绕患者的最佳鉴定策略、测序及治疗方面出现了新的问题。
如何检测
根据医学博士、法学博士Timothy Craig Allen的说法，一旦病理学家做出诊断，就应该开始对肺癌患者进行生物标志物检测。因为大部分肺癌患者处于晚期阶段，且病情严重，及早检测可以推进患者的治疗。对于腺癌，建议立即进行分子生物标志物检测。下一代测序（NGS）能够以超高的通量、超强的可扩展性和超快的速度进行测序。
然而，小组成员指出，获得测试许可和/或样品并不总是那么容易。病理学家可能对病例了解不够，想借助免疫组织化学 [IHC] 染色确保是否属于腺癌，并且查看是否存在转移性，所以组织标本可能相对稀缺。医学博士 Mark A. Socinski 指出可以同时进行基于血浆的测试，周转时间更快。
医学博士 Ticiana Leal 补充说，根据她的临床经验，诊断时进行广泛的分子检测是必不可少的，并且现在是她对新诊断的非鳞状 NSCLC 患者的护理标准的一部分。“虽然组织活检 NGS 仍然是该环境下的金标准，但液体活检肯定可以解决我们在临床环境中面临的某些挑战。”
NILE 试验 (NCT03615443) 评估了检测到的国家综合癌症网络 (NCCN) 推荐的 NSCLC 一线治疗生物标志物中组织与液体活检的非劣效性。结果显示，在 282 名可评估的患者中，31.6% 的患者具有可操作的生物标志物（n = 89）。组织样本的检出率为 21.3%，使用液体活检游离 DNA (cfDNA) 分析的检出率为 27.3%。临床结果表明，与组织样本相比，接受 cfDNA 分析的患者的治疗时间显着缩短，分别为 18 天和 31 天 ( P = .0008)。
Leal 说，除了决定遵循哪条路线之外，还需要合作来诊断和执行治疗方案。“我想强调多学科团队在肺癌护理中的重要性，从诊断、获得足够的组织、让病理学参与分子检测和反映检测的决策中共同构建，真正改变了我们诊断和提供这种护理改善患者预后的方式。”
HER2——何去何从
尽管 HER2 是肺癌领域的后来者，但要复制在其他肿瘤类型中观察到的结果并不容易。在受到乳腺癌和胃肠道领域的成功启发后， HER2 在肺癌中的早期诊断和测试结果并没有体现出令人欣喜的结果。
在非小细胞肺癌当中，HER2相关的改变检出率大约在5%左右，其中HER2基因扩增的检出率约为1%~3%，HER2突变的检出率约为2%~4%，在HER2扩增或HER2过表达的乳腺癌的治疗当中已经取得了成功，但在非小细胞肺癌当中的发展却是困难重重。有部分药物可以用，但疗效只能说是差强人意。
探寻合适的药物
对于HER2突变 NSCLC患者，抗体药物偶联物 (ADC) 已证明比 TKI 具有更高的生存获益。在一项 2 期篮子试验 (NCT02675829) 中，18 名患有 HER2 扩增或突变疾病的患者接受了 ado-trastuzumab emtansine（T-DM1；Kadcyla）治疗，部分缓解率为 44%，中位无进展生存期（ PFS）5个月。
基于这些数据，NCCN 指南将 HER2 列为新兴生物标志物。自试验以来，包括 Enhertu DS8201在内的其他 ADC 相继出现，甚至获得批准用于治疗HER2突变肺癌患者。
该批准基于在 2 期 DESTINYLung02 (NCT04644237) 试验中接受治疗的一组患者的发现。试验中的患者被随机分配到 2 个剂量水平的曲妥珠单抗 deruxtecan（5.4 毫克/千克对 6.4 毫克/千克）。在主要疗效人群 (n = 52) 的患者中，以 5.4 mg/kg 的批准剂量进行治疗，根据 RECIST 1.1 标准，客观缓解率 (ORR) 为 58%，中位缓解持续时间 (DOR) 为 8.7 个月.
在同时进行的 DESTINY-Lung01 试验 (NCT03505710) 中，91 名转移性HER2突变 NSCLC 患者接受了 6.4 mg/kg 剂量的曲妥珠单抗 deruxtecan 治疗。ORR 为 55%，DOR 为 9.3 个月。患者的中位 PFS 为 8.2 个月，中位总生存期为 17.8 个月。
安全性数据与T-DXd的安全性概况基本一致，但5.4mg/kg组的患者发生≥3级药物相关不良事件的概率较低，停药率、剂量减少率和药物中断率较低。5.4mg/kg方案具有更佳的安全性和耐受性。
Socinski 说，由于曲妥珠单抗 deruxtecan 和 T-DM1 与阻转异构体结合，因此化疗样不良反应 (AE) 可能很常见。尽管间质性肺病 (ILD) 在各种肿瘤类型中得到了更好的管理，但医学博士、理学硕士 Anil Vachani 警告说，对于肺癌患者，一些临床试验数据可能无法反映真实世界的患者群体。“发表在新英格兰医学杂志上的 DESTINY-Lung01 结果显示 ILD 或 ILD 样疾病的发病率约为 25%，这是相当高的，并有几名患者停止了治疗（n = 5)。“重要的是，该试验排除了在入组前有任何 ILD 证据的任何患者，但在临床实践中患者可能患有轻度疾病。”
新药物的启动和停止
Poziotinib 是一种在研 TKI，用于治疗HER2外显子 20 插入突变阳性 NSCLC 患者。然而，在 2022 年 10 月，FDA 的肿瘤药物咨询委员会以 9 票对 4 票的投票结果表明，poziotinib 的益处并未超过其对该人群治疗的风险。
新药申请基于 2 期 ZENITH20 试验 (NCT03318939) 队列 2 的结果，入组的90例HER2外显子20突变NSCLC患者，中位随访时间为 9.0 个月，客观缓解率（ORR）为 27.8%（95% CI，18.9%-38.2%）。中位 DOR 为 5.1 个月（95% CI，4.2-5.5），中位 PFS 为 5.5 个月（95% CI，3.9-5.8）。
尽管该亚组的结果略有改善，但专家组认为，疗效结果未能显示出优于当前疗法的改善、毒性发生率较高、剂量优化不充分以及 TKI 获益的确认延迟。
另一种 HER2 选择性 TKI 是 BI 1810631，正在实体瘤的 1 期研究中进行评估 (NCT04886804)。BI 1810631 正在第一阶段开发中，还有一些其他药物也在探索中。根据药物的耐受性或毒性特征进行组合，也许是继续探索方向。
Socinski 最后表示，他希望在该领域拥有尽可能多的选择。“我们正在肺癌生存中看到我在 10 到 15 年前没有看到的东西，包括免疫疗法和靶向疗法。拥有尽可能多的条件来阻止疾病进展并使患者在毒性平衡的情况下保持良好生活质量的能力，我认为这是我们所有人都在寻找的。”
参考来源：
https://www.onclive.com/view/prominence-of-her2-alterations-in-nsclc-trigger-questions-about-best-practices
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