李忱医生:SAPHO综合征临床特征、诊断、影像学特征和治疗

2020-10-07 李忱 李忱

SAPHO综合征是一种罕见疾病,其征象复杂,诊断难度大,希望所有风湿医生通过这几期的文章可以关注这种罕见病,做到尽早识别,早期诊断,早期治疗。北京协和医院李忱医生针对SAPHO综合征的临床表现及诊断标

SAPHO综合征是一种罕见疾病,其征象复杂,诊断难度大,希望所有风湿医生通过这几期的文章可以关注这种罕见病,做到尽早识别,早期诊断,早期治疗。北京协和医院李忱医生针对SAPHO综合征的临床表现及诊断标准、影像学评估及治疗,进行全面的介绍。

一、SAPHO综合征的临床特征与诊断

1、什么是SAPHO综合征?

SAPHO综合征是涉及骨和皮肤受累的一组特殊的临床症候群,临床上属于罕见病范畴。SAPHO综合征分别是Synovitis(滑膜炎), Acne(痤疮), Pustulosis(脓疱病), Hyperostosis(骨肥厚),Osteomyelitis(骨髓炎)5个英文字母的缩写。

SAPHO综合征最早是法国学者在1987年提出命名,当时的S代表的是综合征,而不是滑膜炎。很多医生会对照着这5个字母去诊断这个病,但其实这样诊断是不对的,并没有很好的理解这个疾病提出的核心。

SAPHO综合征核心内容是骨炎和骨髓炎造成的骨硬化,可以伴有皮肤表现,最初提出概念的时候也是把2个皮肤表现和2个骨表现放在一起。正是因为没有很好的理解这个疾病的概念,所以这个疾病是被低估的,经常容易被我们漏诊。

2、SAPHO综合征有何典型临床表现?

先来看一下我们发起的一项队列研究。我们报道的164例患者中,超过90%的患者都有皮肤表现,主要是掌跖脓疱病(PPP),大概占70%,而严重的痤疮发生率仅占16%,同时也可以伴有银屑病样皮疹,甚至可能出现指甲的改变。皮肤表现对于SAPHO综合征的诊断并不是必须的,因为皮疹可以出现在骨骼损害的任何阶段,甚至可以缺失。

SAPHO综合征的典型皮疹:图A、B是典型的PPP皮损,但很多PPP皮损由于在治疗过程中或疾病发展中,并没有那么典型。图C是合并甲改变的表现;图D是严重的痤疮。

SAPHO综合征患病男女比例大概是1:2,女性好发,平均在36岁左右出现症状,平均诊断需要3.6年。男女患者的发病时间也不同,女性通常有2个发病高峰,1个是在30岁左右(通常会产后出现),另一个高峰在50岁左右(通常伴有严重的中轴受累);男性的发病则符合正态分布,在35岁左右发病。

164例患者的基线信息

发病年龄的特点统计图

患者出现临床骨痛主要表现为前胸的疼痛,容易误诊为肋软骨炎等,通常这种疼痛起病比较隐匿或突然加重,位置比较弥漫、不固定,可伴有肩关节疼痛,咳嗽或打喷嚏加重,提重物加重,一部分患者可自发缓解或口服非甾体类抗炎药(NASID)缓解。

除了前胸壁的疼痛,患者还会出现颈椎、胸椎、腰椎的疼痛,通常易被误诊为颈椎病、腰椎间盘突出等。若脊柱受累病变患者疼痛会非常剧烈;外周关节也可以受累但多数为非侵蚀性改变,多以肩关节为主;骶髂关节受累,很容易误诊为强直性脊柱炎。

SAPHO综合征的发病机制尚不明确。目前我们认为其属于自身炎症综合征范畴,涉及免疫系统的紊乱,可能是由于Th17细胞/调节性T细胞的平衡被打破,引起炎症因子的表达,继而活化破骨细胞的活性,引起临床骨骼系统的改变。

通过临床化验,我们可以看到红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)在急性期升高。有些患者可以看到骨代谢指标的异常,包括β-Ⅰ型胶原C端肽(β-CTX)升高和骨钙素水平的下降。通常患者抗核抗体(ANA)、类风湿因子(RF)、HLA-B27的检测都是阴性的。如果结果出现阳性,就要考虑是否存在其他疾病。

3、SAPHO综合征的诊断

SAPHO综合征的诊断对于很多临床医生都是一个巨大的挑战。因为SAPHO综合征是一个疾病谱,它像一把大伞涵盖了50多种病名。

SAPHO综合征伞图

在1988年,提出了以临床为主的诊断

①骨关节表现+聚合性痤疮和爆发性痤疮或化脓性汗腺炎;

②骨关节表现+掌跖脓疱病;

③骨肥厚(上胸壁、肢端骨、脊柱)伴或不伴皮肤损害;

④慢性多灶性复发性骨髓炎(CMRO)包含中轴或外周骨,伴或不伴皮肤损害。

满足以上4个条件之一,即可确诊SAPHO综合征。

但在1994年Kahn MF和Khan MA提出了SAPHO 综合征的3个诊断标准:

①多病灶的骨髓炎,伴有或不伴有皮肤表现;

②急慢性无菌性关节炎,伴有脓疱性银屑病、掌跖脓疱病或痤疮;

③无菌性骨炎伴有一种特征性的皮肤损害。

以上3标准满足1条,即可诊断。可以看出非常强调病理诊断。

但很快由于意识到本病不需要很多有创的检查,在2003年美国风湿病学会(ACR)年会上Kahn MF做了以下修订,再次强调了临床诊断,避免不必要的有创检查:

①骨和(或)关节病伴有掌跖脓疱病;

②骨和(或)关节病伴有严重型座疮;

③成人孤立的无菌的骨肥厚或骨炎(痤疮丙酸杆菌除外);

儿童慢性复发性多灶性骨髓炎。

符合以下4条任意1条即可诊断。

如今过去了15年,SAPHO 综合征还没有新的诊断修订。目前通过我们临床上诊断的600多例患者,我们希望可以借助我们的经验,去提出新的诊断方式。现阶段看来给疾病打分可能会是一个比较好的诊断方式。

二、SAPHO综合征的影像学特征

1、SAPHO综合征的X线平片影像学特征

我们首先说一下传统的平片,就是我们说的X线,只能看到较晚的病变,不能做到早期诊断,但传统的平片对于一些晚期病变和监测疾病的进展还是一个比较不错的选择,比如像脊柱关节病,我们推荐患者每隔2年,做一次全脊柱的X线评估。

我们推荐如果临床上怀疑SAPHO综合征,最需要做的是全身骨扫描,因为我们是看骨头的病变,全身骨扫描可以发现全身骨骼受累的情况。特征性可表现为前上胸壁异常放射性浓聚灶,典型的图像为“牛头征”,如果出现“牛头征”就可以确诊,但多数患者并不是典型的牛头征,临床上仅有20%左右的患者会出现“牛头征”。

其次,骨扫描病变的类型对于本病有很大的价值。2017年我们在美国风湿病学会(ACR)年会上首次提出骨扫描可以指导临床分型,我们根据骨扫描的结果分为胸锁关节型、肋骨型和脊柱型,每个类型的临床特点都不相同,肋骨型临床表现最轻,而脊柱型临床表现最重。所以目前我们推荐骨扫描是必需要做的一个检查。

图1:不同患者骨扫描的情况,我们可以看到都有不同程度的前胸壁处的异常浓聚,同时还可以看到锁骨、脊柱、长骨和外周关节的浓聚

2、SAPHO综合征的CT影像学特征

很多医生都习惯用胸部CT或胸锁关节CT评估有无胸锁关节处的骨肥厚或骨硬化,我们刚开始诊断这个病的时候也评估过,我们发现如果通过骨扫描去评估胸锁关节的异常,多数患者都存在胸锁关节CT的异常,所以慢慢我们就不用胸锁关节CT去评估骨肥厚和骨硬化。

我们通过骨扫描发现了患者脊柱的问题,并且脊柱的疼痛也是很多患者的主诉,因此我们在全球首次报道用全脊柱CT去评估SAPHO综合征病情。我们在CT的评估过程中,可以看到胸锁关节的骨破坏和骨肥厚,同时可以看到椎体是否有破坏、硬化及塌陷,并且扫描时还可以扫描到骶髂关节,一次CT评估扫描几乎可以扫到所有中轴骨骼情况。

通过全脊柱CT评估,我们看到最常受累的部位是胸椎,其次是腰椎和颈椎。本研究也入选了北美影像年会的发言,并且被评选为优秀训练者奖。

图2:SAPHO综合征的全脊柱CT表现,我们可以看到前胸壁处有不同程度的硬化;同时在脊柱,特别是胸椎我们可以看到有塌陷,腰椎可以看到有破坏继发的骨硬化和骨桥形成。

图3:可以看到脊柱受累的比例,以胸椎最多,其次是腰椎和颈椎,在胸椎和腰椎我们都看到“对吻状”改变,我们称为kissing改变。

但是通过CT检查看到的都是结果的改变,不能看到哪些地方有疾病活动的表现,所以为了弥补这个遗憾,我们又开展了全脊柱MRI、胸锁关节MRI和骶髂关节MRI评估SAPHO综合征。通过核磁的评估,我们发现骨髓水肿是活动期的表现,并且与超敏CRP(HS-CRP)相关,随着治疗炎症的改善,骨髓水肿也会改善。

目前我们也是根据核磁检查观察到的的骨髓水肿情况,决定治疗强度和治疗周期。我们核心是要逆转骨髓水肿,避免形成脂肪沉积(脂肪沉积后可引起骨桥形成,影响椎体功能)。我们做的核磁研究,也入选了欧洲放射学年会的发言。

图4:患者的全脊柱MRI表现,可以看到箭头处不同程度的骨髓水肿和脂肪沉积;同时可以看到骶髂MRI有类似强直性脊柱炎的改变。

3、SAPHO综合征的PET/CT影像学特征

最后我们来看PET/CT的检查,很多患者都是因为骨痛做了骨扫描怀疑肿瘤,为了找原发灶而做了PET/CT排除肿瘤,然而很多患者找不到原发病灶,只能在骨头发现多发病灶,因此很多医生对此就很疑惑,但如果想到是SAPHO综合征问题就迎刃而解了。

目前文献报道用PET/CT可以描述局部的炎症损害,也可以鉴别SAPHO受累骨损害区域是否活动,并且可用标准的吸收值(the standard uptake value,SUV)鉴别炎症的进程。我们也回顾性的分析了26例SAPHO综合征的PET/CT表现,并没有发现SUV值与炎症有很好的相关性,而是发现了这个病可能有很多除了骨骼系统之外的其他表现。特别是口咽部淋巴环会发生异常,个别患者切除扁桃体后可改善病情,另外还可以表现出现淋巴结、甲状腺、胃肠道、肺部不同程度的异常摄取,也提示SAPHO综合征可能是全身性疾病。

图5:可以看到不同程度的骶髂关节病变,表现为SUV值的升高。

图6:我们可以看到PET/CT还能提示系统受累,表现为口咽部淋巴环、淋巴结、甲状腺、胃肠道、肺部不同程度的异常摄取。

4、小结

听了今天的介绍,是不是对SAPHO综合征又有了新的认识?

  • 做检查时推荐首选骨扫描检查,可以指导临床分型;
  • 如果有脊柱受累,可以选用全脊柱三维重建CT评估严重程度,用MRI评估活动程度;
  • 可以用X线来评估脊柱有无进展;
  • PET/CT可以排除肿瘤,此外还可以发现一些系统受累表现。

总之,对于SAPHO综合征的影像学的评估,需要综合考虑,根据患者疾病的阶段和病情进展程度,选择合适的检查方式。

三、SAPHO综合征的治疗

对于本病的治疗尚没有共识,多数研究为病案报道或病例系列研究,仅有少数的临床试验,但样本量不大,没有安慰剂对照等。

因其血清类风湿因子阴性、相对高发的中轴关节和骶髂关节受累,有学者认为本病可以归纳在血清阴性脊柱关节病范畴,是介于强直性脊柱炎(AS)与银屑病关节炎(PsA)之间的疾病(图1),所以治疗上多参照血清阴性脊柱关节病治疗方案,目前我在临床也是这么治疗的,但我更倾向于其更像中轴型的PsA。

图1:目前认为SAPHO综合征是介于AS和PsA的一组疾病

1、SAPHO综合征的治疗原则

对于SAPHO综合征首先要改善临床症状,包括骨痛和皮疹;其次是要避免活动功能的下降,避免残疾。我们上次在影像学评估中看到很多患者椎体会形成骨桥,这些改变就会影响功能,骨桥形成之前会有骨髓水肿和脂肪沉积,尽快消除骨髓水肿,避免脂肪沉积也很重要。因此我们说影像可以指导临床治疗决策。

2、目前SAPHO综合征可以选择的药物

• 非甾体抗炎药物(NSAIDs)

• 激素类药物

抗生素

• 传统抗风湿病程改善药物(DMARDs)

• 静脉双磷酸盐

• 抗肿瘤坏死因子α(Anti-TNFα)抑制剂

• 重组人源化抗人白介素6(IL-6)受体单克隆抗体

• JAK抑制剂

• IL-17拮抗剂

• IL-1拮抗剂

• IL-12/IL-23通路拮抗剂

• 中医药

(1).NSAIDs药物

我们首先看一下NSAIDs药物,其实这类药物在疾病初期,非常有效,很多患者用几天,症状就能明显改善,这点也支持脊柱关节病的特点,但随着停药或者表现为更广范围的骨髓水肿,这类药物通常就很难控制。

但我认为我们可以按照脊柱关节病的治疗原则,可以尝试先用2周的NSAIDs药物,如果用药后高敏C-反应蛋白(hs-CRP)不能降至正常,就需要升级方案。

(2).激素类药物

激素类药物是我在研究初期比较喜欢使用的,起效迅速,很多患者拄拐来门诊,打针倍他米松,第2天就能正常走着来门诊,但维持时间多数在2周,疾病会反复,有可能比第一次还重,而且会出现皮疹爆发的现象(这跟银屑病用激素后反应有些相似),所以目前我几乎是不用激素的。

当然有些患者非常难治,经济条件也不好,也可以考虑短期应用激素,治疗疗程建议按类风湿关节炎(RA)来治疗,中等剂量激素,尽量短期应用,6个月最好能停药。

(3).抗生素

2009年之前很多文章都强调感染是SAPHO综合征的发病原因,说对于丙酸杆菌感染,应用四环素类药物有效,但国外SAPHO综合征的皮疹大多数是严重的痤疮,我们的患者多数是掌跖脓疱病(PPP)的皮疹,所以效果有可能就不像国外报的那么好。

在2013年左右,我也尝试过用米诺环素治疗PPP皮疹类型的患者,也有一些有效果,如图2所示一例用米诺环素治疗后皮疹显著改善的病例。当然米诺环素也会有些副作用,有些患者会表现为头晕和面部色素沉着。但对于严重痤疮的患者,几乎米诺环素是很难停下来的,这类患者的痤疮非常严重,而且有可能会出现毛囊闭锁三联征,非常难治。

图2:一位SAPHO综合征患者经过米诺环素治疗后皮疹的改善情况。

(4).传统DMARDs药物

传统DMARDs药物包括甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、柳氮磺胺吡啶(SASP)、羟氯喹(HCQ)、沙利度胺和艾拉莫德等,这些药物我在临床中都用过,但总体给我的感觉,疗效个体化差异大。

先说说MTX,这个是用于治疗RA的锚定药,但RA的发生都在外周关节,SAPHO的患者都在中轴,这说明MTX不能做为SAPHO的锚定药,对于一些合并外周关节受累,炎症水平整体不高的患者我会选用MTX。我们现在也在观察单用MTX是否可以改善骨髓水肿。

其次是LEF,这个药物在2004年就有全球的临床试验证实对于治疗PsA有效,但在我国缺少PsA的适应证。我用LEF治疗过SAPHO综合征,也在国内核心期刊上进行过个例报道,尤其是合并甲改变的患者,这部分患者更类似于PsA,选择LEF可能是不错的选择。

SASP这个药物通常不单用,多数情况下都是联合其他传统DMARDs药物一起用,剂量在1g bid,但效果差异也很大,少数患者会有效果。

HCQ这个药物也是偶尔联用,期望有协同作用,但整体感觉效果一般。

THD这个药物使用经验比较少,很多是听到患者反馈在其他医院加上的,个别患者会出现手脚麻木、便秘等副作用。

艾拉莫德也用于治疗过SAPHO综合征,有些患者反应还不错。

(5).双膦酸盐类药物

口服双膦酸盐因为生物利用度的问题,效果往往不如静脉应用,而且有消化道副作用。国外的经验也是使用静脉双膦酸盐类药物。我们注册了一个临床研究,目前已经完成,这篇文章已经被《Clinical and Experimental Rheumatology》杂志接收。研究表明,静脉双膦酸盐类药物可以显著改善临床症状,包括骨痛和皮疹,降低炎症及破骨细胞活性,甚至可以改善骨髓水肿。

(6).肿瘤坏死因子拮抗剂

现在已经进入生物制剂的年代,肿瘤坏死因子拮抗剂(TNFi)在SAPHO综合征的报道有效的病例有很多,我们也发现其对于骨痛的改善效果还是很确切的,通常1个月内都会显著改善病情。但我们发现有一个很有意思的现象,部分患者会出现反常型皮疹,皮疹有加重的现象,大概在15%左右,这篇文章也发表在《Clin Rheumatol》杂志上。所以通常在用TNFi之前,我都会向患者交代有15%左右皮疹加重的风险,也许随着患者的数目应用的增多,这种比例会下降。目前我们也发现TNFi可以改善骨髓水肿,同时也在探讨其疗程和减药和停药方案。

图3:一位SAPHO综合征患者,经过TNFi治疗后出现皮疹加重的临床及皮肤病理表现。

(7).IL-6拮抗剂

因为TNFi可能有皮疹加重的问题,我们思考该如何更好的选择生物制剂。我们把患者的骨组织进行免疫组化染色,试图想通过染色TNFi、IL-6、IL-17、核因子-K-β受体活化因子配体(RANKL)的表达量来看哪种细胞因子可能主要引起骨破坏的因素。

我们在2例患者骨组织中发现TNFi低表达,IL-6高表达,给予IL-6拮抗剂的治疗,但并没有收到好的临床效果,针对这样的阴性结果我们进行了报道,希望后续同仁们不要继续使用。我们的研究也再一次验证了SAPHO综合征可能是脊柱关节病,因为脊柱关节病的2个IL-6的临床研究都证实无效。

(8).JAK抑制剂

临床上我们会碰到经过各种药物治疗都无效的患者,JAK抑制剂(托法替布)在SpA治疗中已经有了很多临床研究证实有效,所以我们也尝试用来治疗SAPHO综合征。我们也是全球首次报道使用JAK抑制剂治疗SAPHO综合征病例,在临床、实验室检查和影像学上都有显著改善。目前我也在考虑做这方面的多中心研究。

图4:我们全球首次报道JAK抑制剂治疗SAPHO综合征临床及影像学均改善。

(9).其他生物制剂

IL-17拮抗剂目前在PsA的治疗可以说是里程碑式的,因为我们认为SAPHO综合征有可能就是中轴型PsA,所以这类药物可能有效。在免疫机制方面,我们也发现血清IL-17表达升高,Th17表达升高,免疫组化通路上涉及IL-17通路的表达因子升高。IL-12/IL-23拮抗剂因为也可能与Th17通路相关,目前国外也有相关药物治疗PsA有效,也很有希望用于治疗SAPHO综合征。

IL-1拮抗剂与炎性小体通路相关,《风湿病年鉴》也报到过6例使用IL-1拮抗剂治疗的患者,但缺乏长期随访结果,目前我们还没有这方面的经验。

生物制剂的时代能让患者更快缓解,但后续如何减药,能否停药也都是摆在医生面前的问题。

(10).中药

对于SAPHO综合征的治疗,我个人的建议还是要积极的控制炎症。中药似乎没有那么大的抗炎作用。但一旦炎症控制住了,中药可以负责清理炎症后的“战场”,让身体慢慢恢复平衡。所以我治疗的策略是早期尽量用西药抗炎治疗,炎症达标到正常,逐渐减少西药,而使用中药长期维持,恢复身体稳态。中药可以是全程治疗,但不要一味的单用中药,而错过治疗疾病的最佳时间窗,导致不可逆的骨破坏。

图5:中药治疗疾病的思路:恢复机体的平衡

这里着重说一下雷公藤这个药物,雷公藤可快速改善疼痛和皮疹,而且我们发现其还可以改善骨髓水肿。对于中老年人及没有生育要求的男性或女性,通常都会选用雷公藤进行治疗。这个药物相对来说还是很安全的,我曾担心的肝损伤的问题,发生率并不高。雷公藤需要按体重给药,1-1.5mg/kg/d,例如90公斤的患者,选择1mg/kg/d,则需要9片雷公藤。如果病情很难治疗,可以考虑按1.5mg/kg/d给药。

个人认为雷公藤这个药物,值得我们所有中医和西医同仁一起推广。目前我们也在设计一个雷公藤的注册研究,争取做一个全国多中心的研究,来证实这个药物的作用。目前雷公藤在临床上大概用于100多例SAPHO综合征的治疗,单中心的真实世界研究的数据我们还在整理,希望我们今后的研究会对世界有所贡献。

图6:我们首次报道雷公藤治疗SAPHO综合征,在临床及影像都有改善。

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    2022-07-13 ms3000001786779227

    我几年前就是查不出原因的肋骨疼痛,果然我的皮损相对其他病友是最轻的

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    2020-12-07 笔记陈丹丹

    有意义

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    2020-12-07 笔记陈丹丹

    学习了

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    谢谢。xuexilw

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