J Autoimmunity:GILZ调节I型干扰素释放并隔离STAT1

2022-08-04 MedSci原创 MedSci原创

在SLE中糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链(GILZ)对调节TLR激活的IFN有重要影响。鉴于IFN途径在SLE发病机制中的中心地位,该研究为GILZ可能成为替代糖皮质激素潜力的治疗靶点增加了重要证据。

糖皮质激素仍然是现代医学的支柱,因为它们具有广泛抑制免疫激活的能力。然而,它们会引起严重的不利影响,需要紧急开发更安全的替代品。糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链(GILZ)基因TSC22D3是响应糖皮质激素治疗的最高度上调的基因之一,降低的GILZ mRNA和蛋白质水平与系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、牛皮癣和其他自身免疫/自身炎症性疾病的炎症严重程度增加有关,GILZ 的糖皮质激素诱导对SLE患者具有保护作用。

该研究主要在Gilz敲除小鼠模型上进行,从脾脏和骨髓中分离出树突状细胞,检测细胞因子,并采用流式细胞术对巨噬细胞和树突状细胞进行免疫表型分析。此外,采用了蛋白质谱对与GILZ结合的蛋白进行分析,用免疫荧光显微镜进行观察。

在这个研究中,研究人员证明低GILZ允许表达I型干扰素(IFN)特征基因(包括IFN,肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素6IL-6))。GILZ缺乏增强了体内TLR7TLR9依赖性细胞因子的释放。相反,GILZ的过表达阻止了IFN刺激基因(ISG)IFNα的响应上调。此外,GILZ直接结合STAT1并阻止其核转位,从而负调节IFN诱导的基因表达和IFN反应的自动扩增环。

因此,SLEGILZ对调节TLR激活的IFN有重要影响。鉴于IFN途径在SLE发病机制中的中心地位,该研究为GILZ可能成为替代糖皮质激素潜力的治疗靶点这一概念增加了重要证据。

出处:Nataraja C, Flynn J, Dankers W, Northcott M, Zhu W, Sherlock R, Bennett TJ, Russ BE, Miceli I, Pervin M, D'Cruz A, Harris J, Morand EF, Jones SA. GILZ regulates type I interferon release and sequesters STAT1. J Autoimmun. 2022 Jul;131:102858. doi: 10.1016/j.jaut.2022.102858. Epub 2022 Jul 8. PMID: 35810690.

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