Circulation:张岩/雷晓光合作发现治疗心脏损伤候选药物分子

2022-04-18 心血管新前沿 “生物世界”公众号

功能上,利用培养的大鼠新生心室肌细胞(NRVMs)、小鼠在体心脏I/R损伤模型、以及胚胎干细胞分化来源的人心肌细胞,研究团队发现 Hesperadin 能够保护心肌细胞死亡和相关心脏疾病。

缺血性心脏病是世界范围内引起人类死亡的最主要原因。成年哺乳动物的心肌细胞自我更新能力非常有限,死亡的心肌细胞无法通过活细胞分裂来补充,心肌细胞的死亡会造成心脏功能单位的永久性丧失,导致心脏功能下降、心律不齐、心力衰竭和猝死等多种严重疾病。及时恢复冠状动脉血流,即再灌,是减轻缺血性心脏损伤的最好方法。然而心肌再灌会导致进一步心脏损害,称为缺血/再灌(ischemia/reperfusion, I/R)损伤,目前临床对其缺乏有效的防治手段

Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶 II(CaMKII)在包括 I/R 损伤在内的严重心脏病的发病机制中起关键作用。CaMKII的药理抑制是预防心肌损伤和心脏病的重要策略。迄今为止,尚无靶向CaMKII的药物用于心脏病的临床治疗。此外,目前还没有选择性的 CaMKII-δ 抑制剂,这是心脏中主要的 CaMKII 异构体。

2022年4月12日,北京大学医学部心血管研究所张岩课题组、北京大学化学与分子工程学院雷晓光课题组、北京大学未来技术学院肖瑞平课题组合作,在国际心血管领域顶级期刊 Circulation 上发表了题为:Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth 的研究论文。

该研究基于高通量药物筛选以及后期的深入功能验证,发现了首个对 CaMKII-δ 激酶具有高活性和选择性的小分子抑制剂 Hesperadin。在功能上,Hesperadin改善了啮齿动物和人胚胎干细胞衍生的心肌细胞中 I/R 和过表达的 CaMKII-δ9 诱导的心肌细胞死亡、心肌损伤和心力衰竭。

研究团队首先建立了基于 CaMKII 激酶活性的高通量筛选系统,进而从具有4160个小分子激酶抑制剂库中筛选出一个以前被报道为 Aurora kinase B 抑制剂的小分子化合物 Hesperadin,能够以 ATP 竞争的方式特异性抑制心脏中最重要的 CaMKII 亚型,CaMKII-δ,而且与传统的 CaMKII 抑制剂 KN-93 相比,Hesperadin 并不引起钾离子通道抑制的脱靶效应。

功能上,利用培养的大鼠新生心室肌细胞(NRVMs)、小鼠在体心脏I/R损伤模型、以及胚胎干细胞分化来源的人心肌细胞,研究团队发现 Hesperadin 能够保护心肌细胞死亡和相关心脏疾病。更加重要的是,Hesperadin 在保护心脏的同时,还在体内和体外水平促进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤生长,而不引起心肌细胞死亡或心脏损伤。Hesperadin 在肿瘤和心肌细胞中不同作用的机制,主要是因为在肿瘤细胞中 Hesperadin 通过抑制 Aurora kinase B 发挥促凋亡、抑增殖的作用,但是心肌细胞是终末分化的细胞,不表达 Aurora kinase B,因此在心肌细胞中,Hesperadin 只作用于 CaMKII,进而抑制心肌细胞死亡、保护心脏疾病。

此工作首次揭示了 Hesperadin 是一种全新的 CaMKII-δ 选择性的小分子抑制剂,及其在缺血性心脏病和心力衰竭等重大疾病防治中的作用。研究提示,Hesperadin 具有心脏保护和抗肿瘤双重作用,不仅表明 Hesperadin 是临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的一种有前景的先导化合物,而且为抗癌治疗时引起心脏毒性,进而导致癌症和心血管疾病的联合治疗提供了新策略。

雷晓光教授和张岩研究员为该文章共同通讯作者,北京大学未来技术学院博士生张俊霞为文章的第一作者。此外,该研究工作还得到了北京大学未来技术学院肖瑞平教授、首都医科大学附属北京安贞医院兰峰教授、北京大学生命科学学院王世强教授,以及北京大学基础医学院神经科学研究所张勇教授的大力支持。

原始出处:

Zhang JX,Liang RQ, Wang K, et al. Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth. Circulation, 2022.

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