NX方案联合化疗是内分泌耐药患者的重要治疗选择
2019-09-01 李懿 肿瘤资讯
激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型。对于内分泌治疗敏感的人群，晚期一线首选内分泌治疗，但内分泌治疗失败后，化疗是非常重要的选择。近年来多种口服化疗方案，不改变激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗的用药习惯，患者耐受性好，并能保证患者生活质量。其中长春瑞滨联合卡培他滨的NX双口服方案更是高效、便捷的联合方案，是晚期患者值得推荐的选择。
激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型。对于内分泌治疗敏感的人群，晚期一线首选内分泌治疗，但内分泌治疗失败后，化疗是非常重要的选择。近年来多种口服化疗方案，不改变激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗的用药习惯，患者耐受性好，并能保证患者生活质量。其中长春瑞滨联合卡培他滨的NX双口服方案更是高效、便捷的联合方案，是晚期患者值得推荐的选择。
李懿，医师，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤学在读博士，SCI第一作者及共同第一作者发表2篇 IF最高4分，参与国家自然科学基金工作一项 。
患者基本情况
患者女性，1962年11月出生，56岁，已绝经。2010年3月，因“发现右乳肿物”在当地医院就诊。专科查体：右乳内上象限肿物，约2cm。钼靶检测提示恶性肿瘤。2010年7月25日在当地医院行“右乳癌保乳手术+右侧腋窝淋巴结清扫术”，术后病理示：浸润性导管癌（Ⅱ级），脉管见癌栓，神经见侵犯，腋窝淋巴结未见转移（0/9）。免疫组化：ER（3+）、PR（3+）、HER2（-）。
2010年8月3日，予以环磷酰胺+多西他赛行6周期辅助化疗，末次化疗时间为2010年11月15日。CSCO指南推荐，对于复发风险较低的患者，符合以下危险因素之一：①淋巴结1~3个（Luminal A型）；②Ki-67高表达（≥30%）；③≥T2；④年龄小于35岁。既往UC 9735研究比较了TC与AC方案用于乳腺癌辅助化疗的疗效，该试验入组了较多中、低危患者（共入组1016例患者，其中909例患者腋窝淋巴结转移≤3个，719例患者激素受体表达阳性）。结果显示，TC方案带来了无进展生存期及总生存的提高。因此目前对于部分中、低危且需要接受辅助化疗，尤其是存在蒽环类心脏毒性隐患的患者，可以优先推荐选择TC方案的辅助化疗。
2010年12月至2011年1月行辅助放疗，总剂量5000cGy/25f，原瘤床加量至60Gy。后予以托瑞米芬2年、他莫昔芬3年内分泌维持治疗，持续至2015年10月。早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）发表于《柳叶刀》（The Lancet）上的荟萃分析显示，5年他莫昔芬对比1~2年他莫昔芬可以显着改善无病生存率和总生存率。后来ATAC研究和BIG1-98研究等结果发布，5年他莫昔芬或5年AI在相当长的时间内成为HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准。CSCO指南指出，绝经后低危患者初始辅助内分泌治疗使用AI已满5年可以停药。“低危”定义为同时满足以下情况的患者：术后pT≤2cm；G1；淋巴结阴性；无瘤周脉管肿瘤侵犯；ER和（或）PR阳性；HER2阴性。对于初始辅助AI治疗已满5年且耐受性良好，符合以下条件之一者，考虑需要延长内分泌治疗：①淋巴结阳性；②G3；③其他需要行辅助化疗的危险因素。综合考虑该患者的复发风险等因素，未选择延长内分泌治疗。
第一次进展
2018年1月，患者无明显诱因下出现咳嗽，偶伴白痰，无发热、胸闷等症状，外院间断口服阿奇霉素无明显好转；近2月干咳较前明显。于2018年4月10日在肺科医院行胸部CT，发现右肺上叶结节、双肺及胸膜下多发结节。行EBUS检查，纵隔2R、4R、7、11R组淋巴结均见癌细胞，倾向于低分化腺癌。免疫组化提示乳腺癌来源可能。第4R组及7组淋巴结内见异型细胞巢，符合乳腺癌转移，ER（90%+），PR（-），HER2（1+），Ki67（30%）。2018年4月8日骨扫描提示第8、12胸椎，第2腰椎、右髋臼异常放射性浓聚。诊断为右乳癌多发转移。无病生存期（disease free survival，DFS）为89个月。
2018年5月8日我院PET-CT：左胸壁肌间隙、纵膈、两肺门多发淋巴结转移；全身广泛骨转移；两肺转移可能。
2018年5月我院CT：双肺及裂间胸膜、部分胸膜新见数枚结节影，考虑转移可能。左锁骨区多发小淋巴结，纵膈及肺门数枚肿大淋巴结。部分椎体多发转移可能。
2018年5月10日，一线治疗选择氟维司群联合CDK4/6抑制剂，同时给予唑来膦酸治疗。
2018年8月我院CT：双肺及裂间胸膜结节较前缩小。左锁骨区多发小淋巴结，纵膈及肺门数枚肿大淋巴结，较前缩小。部分椎体多发转移，成骨较前明显。
2018年8月综合疗效评价为PR。
第二次进展
2018年11月26日，复查腹部CT发现肝脏多发转移；2018年11月19日，复查胸部CT示左侧锁骨区多发小淋巴结，纵隔及肺门肿大淋巴结较前缩小。多发骨转移（两侧肱骨头、多发胸椎和部分腰颈椎），范围较前增大，2018年11月24日，腹部MRI提示肝脏多发转移。综合疗效评价为疾病进展（progression disease，PD）。PFS为6个月。
2018年11月28日予以卡培他滨联合长春瑞滨治疗至今，具体方案为长春瑞滨120mg (d1，8)；卡培他滨 1.5g (bid d1-14)。
2019年1月8日复查肝功能提示谷丙、谷草转氨酶轻微升高，观察后恢复正常。
2019年6月21日，患者再次进行随访，腹部MRI（2019年6月21日）：肝脏多发转移，较前缩小，腰椎多发转移，较前好转。胸部CT（2019年6月21日）：胸部及纵隔淋巴结较前缩小。综合疗效评价为PR。肝脏、腰椎转移病灶前后变化。
2019年1月9日肿瘤指标CA 15-3 105.4U/ml，2019年2月27日CA 15-3 60.62U/ml。2019年2月28日复查腹部MRI，肝脏多发转移，较前缩小，腰椎多发转移，范围较前相仿。2019年6月4日 CA15-3 46.9U/ml）。
专家点评
王碧芸，主任医师，教授，硕士生导师，复旦大学附属肿瘤医院，中国临床肿瘤学会CSCO青委会副主任委员，中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员，中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员，中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员，中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员，上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC青委主任委员，上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC常委兼秘书长，上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常务委员，上海市中西医结合学会乳腺病专业委员会常务委员，上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，上海市抗癌协会青年理事会常务理事。
患者为绝经后女性，行标准手术切除和术后辅助治疗，并取得了93个月的DFS。在辅助内分泌治疗结束后出现疾病进展，属于内分泌治疗敏感人群。因此，复发后一线治疗可以考虑首选内分泌治疗。然而，患者接受一线氟维司群联合CDK4/6抑制剂治疗，疗效有限，PFS仅为6个月。鉴于患者一线治疗已经选用了内分泌联合方案，进展后无标准内分泌治疗方案可选。对于这类患者可以考虑二线接受化疗。
目前，对于晚期乳腺癌患者，国内外指南指出，应该重视慢病化管理和树立长期带瘤生存理念。来自11项随机对照研究的荟萃分析显示，晚期乳腺癌患者化疗周期越长，OS和PFS越长。晚期患者的观察性研究发现，相比于传统静脉化疗，患者更愿意接受口服化疗，且口服化疗的方便性使得晚期乳腺癌的长时间化疗成为可能，进而可能延长患者生存。此外，口服化疗也便于长期居家化疗，提高了患者生活质量。同时，随着晚期乳腺癌慢病管理模式的提出，化疗模式也逐步转向“联合+维持”的模式，而维持治疗需要相对低毒且便于长期使用的药物，口服化疗更有助于维持治疗模式的实施。
卡培他滨和长春瑞滨是晚期乳腺癌治疗上常用的化疗药物，且均为口服剂型，是口服化疗的理想选择。尤其是长春瑞滨，单药的有效率高，与蒽环和紫杉类相当，是治疗乳腺癌的主流化疗药物之一。Norbreast231研究是一项Ⅱ期临床试验，比较了长春瑞滨与紫杉醇周疗用于晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，口服长春瑞滨与紫杉醇的DCR相似，分别为75.8%（95%CI：63.6%~85.5%）和75.4%（95%CI：63.1%~85.2%）。长春瑞滨组3/4级不良反应为中性粒细胞减少（53%）、疲劳（11%）、和呕吐（5%），紫杉醇组的主要不良反应为中性粒细胞减少（17%）、呼吸困难（6%）、高血压（6%）和外周感觉神经病变（5%）。长春瑞滨联合卡培他滨的NX方案也是指南推荐的HER2阴性晚期乳腺癌联合化疗的优选方案。目前已经有多项研究证实了NX联合方案可以有效改善HER2阴性转移性乳腺癌患者的疾病缓解率及生存。Campone研究显示，长春瑞滨+卡培他滨全口服的NX联合方案对比多西他赛+卡培他滨的TX方案，疾病控制率和PFS相当，但耐受性更好，血液学毒性、手足综合征和脱发发生率均低于TX组。另一项NorCap研究也证实，NX双口服联合方案对比紫杉醇吉西他滨双静脉联合方案治疗转移性乳腺癌，DCR、PFS和OS均相似，但NX方案的耐受性更好， 脱发发生率显着降低。综上可知，长春瑞滨联合卡培他滨的NX双口服方案使用方便，是治疗转移性乳腺癌的高效联合化疗方案，也是晚期患者值得推荐的化疗选择。
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