Eur Heart J 复旦大学附属中山医院葛均波院士团队解锁GLP-1受体激动剂新潜能—心衰治疗迎来新方向

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近日，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队在国际权威期刊European Heart Journal发表一项突破性研究成果，揭示了胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)在心力衰竭治疗中的全新作用机制，证实其心脏保护效应不仅依赖于血糖控制和体重减轻，更存在独立的直接保护作用，为非肥胖、非糖尿病心衰患者的治疗开辟了全新路径。 

心力衰竭作为2型糖尿病患者的主要心血管并发症，其高发病率和死亡率一直是临床治疗的难题。GLP-1RAs作为临床常用的降糖药物，此前已被证实可降低糖尿病人群和肥胖人群的心力衰竭风险，但该保护效应的核心驱动因素及是否存在代谢之外的作用机制，长期以来尚未明确。为解答这一关键问题，研究团队采用两样本顺式孟德尔随机化(cis-MR)方法，以糖化血红蛋白(HbA1c)降低作为GLP-1受体激活的替代生物标志物，结合包含166万余人的全基因组关联荟萃分析数据，开展了全面系统的因果关联研究。

研究的核心发现显示，遗传预测的GLP-1受体激活与心力衰竭风险降低显著相关(图1)。通过逆方差加权法(IVW)分析得出的比值比(OR)为0.502 (95%置信区间：0.339-0.743)，采用稳健调整轮廓评分法(MR-RAPS)验证得出的OR值为0.492 (95%置信区间：0.320-0.756)，这意味着GLP-1受体激活可使心力衰竭风险降低约50%。两种分析方法均显示出强烈的统计学显著性，且未检测到明显的异质性和方向性多效性，充分证实了该因果关联的可靠性。 

图1. 图文摘要

为进一步明确作用机制，研究团队通过孟德尔随机化贝叶斯模型平均法(MR-BMA)筛选关键介导因素(图2)，结果显示体重指数(BMI)的边际纳入概率高达67.2%，显著高于2型糖尿病的45.0%，表明体重减轻是GLP-1RAs发挥心脏保护作用的主要途径。而糖化血红蛋白(HbA1c)的边际纳入概率仅为22.0%，提示血糖控制在其中的介导作用相对有限。 

图2. 孟德尔随机化贝叶斯模型平均结果：按各自边际包含概率排序的性状

更具突破性的是，在通过多变量顺式孟德尔随机化(cis-MVMR)和网络顺式孟德尔随机化(network cis-MR)方法调整BMI、2型糖尿病及冠心病等混杂因素后，GLP-1受体激活的心脏保护效应依然持续存在(图1)。网络分析显示，调整BMI后IVW法OR值为0.587 (P=0.0092)，MR-RAPS法OR值为0.577 (P=0.0121)；调整2型糖尿病后IVW法OR值为0.508 (P=8×10⁻⁴)，MR-RAPS法OR值为0.499 (P=0.0013)；即使调整冠心病后，保护效应仍具有统计学意义(IVW法OR=0.576，P=0.0335)。这一关键结果证实，GLP-1RAs存在独立于代谢调节的直接心脏保护机制。

研究团队进一步探讨了潜在的直接保护途径，发现GLP-1RAs可能通过多种机制发挥作用：一是改善心肌能量代谢，调节线粒体功能和三羧酸循环活性，减轻心肌损伤；二是保护微血管功能，增强内皮细胞一氧化氮生成，抑制动脉粥样硬化进展；三是促进利钠作用，减轻心脏容量负荷；四是抑制慢性炎症反应，减少心外膜脂肪组织的促炎效应；五是调节心脏自主神经张力，通过迷走胆碱能信号通路发挥保护作用。这些多元机制共同构成了GLP-1RAs独立于代谢效应的直接心脏保护网络。

该研究在方法学上具有显著创新，采用了包括IVW、MR-RAPS、MR-BMA、PC-GMM等在内的多种稳健统计方法，同时通过阳性对照分析、leave-one-out敏感性分析等确保了结果的可靠性(图3)。研究数据来源于多个大型全基因组关联研究数据库，涵盖了海量样本，确保了分析结果的统计学效力。 

图3. 研究路径图

这一发现打破了GLP-1RAs仅适用于糖尿病人群和肥胖人群的传统认知，为其在非肥胖、非糖尿病心衰患者中的应用提供了坚实的遗传学证据。目前GLP-1RAs在肥胖相关射血分数保留型心衰患者中的疗效已得到临床试验证实，但在其他心衰亚型中的应用仍缺乏充分证据，未来需要开展针对性的随机对照试验，进一步验证其在不同心衰表型中的疗效和安全性，同时探索与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2is)等药物的联合治疗方案。

此外，研究也提醒临床医生，GLP-1RAs在使用过程中可能存在胃肠道不良反应等安全风险，需进行谨慎的风险-获益评估。但总体而言，该研究为心力衰竭的治疗提供了全新的思路和循证依据，有望推动心衰治疗指南的更新，使更多心衰患者从中获益。

来自哥本哈根大学医院的医学博士、遗传流行病学研究者Frida Emanuelsson，与来自同院的临床生化系教授、家族性高胆固醇血症国际权威Marianne Benn，共同对本文进行了述评(图4)。Emanuelsson博士擅长运用孟德尔随机化方法探究代谢性疾病与血管结局的因果关联；Benn教授长期领导大型人群血脂研究，在胆固醇代谢与心血管疾病防控领域具有全球影响力。他们指出，本研究为GLP-1受体激活可能通过超越血糖或体重调控的途径保护心衰提供了遗传学证据。结合日益增长的临床前与临床证据，这一发现支持针对GLP-1RAs在整个心衰谱系中的疗效开展临床试验，并探索其与SGLT2抑制剂等机制互补药物联用的可能性。当前问题已不再是GLP-1RAs对心脏是否安全，而是其能否作为一种独立的心衰治疗药物而确立地位。 

图4. 编辑评述：GLP-1RA与心力衰竭—来自人类遗传学的洞见

参考文献：

【1】原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41609518/

【2】编辑述评链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41609561/