复旦大学、北京大学强强联合Nature Cancer，揭秘结直肠癌腹膜转移的分子机制

近年来，随着单细胞测序技术的发展，研究者能够深入解析肿瘤微环境（TME）的复杂性。TME由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质组成，其相互作用对肿瘤的发生、发展和转移起着关键作用。在结直肠癌中，TME的重塑被认为是一个重要的转移促进因素，尤其是在腹膜转移中，TME的改变为癌细胞的定植和生长提供了有利条件。此外，免疫细胞在TME中的作用也备受关注，其中中性粒细胞的异质性及其在肿瘤微环境中的不同功能是当前研究的热点。

与此同时，微生物组学的研究揭示了肠道微生物与宿主健康和疾病之间的密切联系。肠道微生物的失调（dysbiosis）与多种疾病相关，包括结直肠癌。研究表明，微生物组与宿主免疫系统的相互作用可能影响肿瘤的发生和进展。在结直肠癌中，肠道微生物的失调可能导致黏膜免疫细胞的耗竭，进而影响中性粒细胞的招募和炎症反应，为肿瘤的进展提供有利条件。

复旦大学蔡国响、北京大学白凡和希望之城国家医疗中心Ajay Goel等人通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术分析了结直肠癌及其腹膜转移的转录组特征，揭示了肿瘤细胞和TME的重塑如何促进腹膜转移。相关文献以“Microbiome dysbiosis, neutrophil recruitment and mesenchymal transition of mesothelial cells promotes peritoneal metastasis of colorectal cancer”为题发表在《Nature Cancer》上。

【主要内容】

图1 单细胞图谱揭示结直肠癌及其腹膜转移的细胞景观

研究者对来自12名患者的48个匹配样本进行了分析，包括原发结直肠癌组织、正常结肠组织、腹膜转移组织和正常腹膜组织等。图中呈现了这些组织中不同细胞类型（如上皮细胞、免疫细胞、基质细胞等）的分布和比例差异。研究发现，腹膜转移组织中富集了间充质细胞，而中性粒细胞和肥大细胞则相对减少。此外，图中还通过UMAP降维分析展示了细胞的聚类情况，并标注了关键细胞亚群的标记基因表达情况。

图2 结直肠癌与腹膜转移中的恶性细胞程序

研究者通过一致性非负矩阵分解（cNMF）分析，识别了42个恶性细胞程序，并根据其在不同患者中的共表达情况进行了注释。图中展示了这些程序在结直肠癌和腹膜转移中的表达差异，特别是程序11、13和22在两组之间的显著差异。这些程序与细胞周期、炎症反应和上皮-间充质转化（EMT）相关，表明这些生物学过程在腹膜转移中发挥了重要作用。此外，图中还通过小提琴图展示了关键转录因子（如NFKB1和STAT4）在中性粒细胞中的活性差异，进一步揭示了中性粒细胞在肿瘤微环境中的异质性。

图3 中性粒细胞的异质性及其在肿瘤微环境中的作用

研究者通过单细胞分析发现，中性粒细胞在结直肠癌组织中富集，而在腹膜转移组织中则显著减少。图中展示了中性粒细胞在不同组织中的分布差异，并通过细胞间相互作用分析揭示了中性粒细胞与肿瘤微环境其他细胞的相互作用网络。此外，图中还通过实验验证了中性粒细胞的两种不同表型：一种具有促肿瘤功能（NFKB1激活），另一种具有抗肿瘤功能（STAT4激活）。

图4 中性粒细胞的耗竭与CXCL14的丢失

研究发现，CXCL14在正常腹膜组织中高表达，主要由间充质干细胞（MSCs）和脂肪干细胞（ASCs）分泌，而这些细胞在腹膜转移组织中显著减少。图中通过免疫组化和流式细胞术验证了CXCL14在正常腹膜组织中的表达情况，并通过趋化实验验证了CXCL14对中性粒细胞的吸引作用。这些结果表明，CXCL14的丢失导致中性粒细胞在腹膜转移组织中的耗竭，从而影响了肿瘤微环境的免疫监视功能。

图5：间皮细胞的间充质转化及其在腹膜转移中的作用

研究发现，腹膜转移组织中的间皮细胞表现出间充质特征，包括形态变化、增殖途径的激活和代谢转换。图中展示了间皮细胞在正常腹膜组织和腹膜转移组织中的基因表达差异，特别是与间充质相关的基因（如COL1A1、COL3A1和FN1）的上调。此外，图中还通过命运图谱分析揭示了间皮细胞向成纤维细胞的转化过程，并通过多色免疫组化验证了间皮细胞和成纤维细胞的共表达。这些结果表明，间皮细胞的间充质转化不仅促进了肿瘤细胞的侵袭和转移，还重塑了腹膜微环境，为肿瘤的生长提供了有利条件。

图6：靶向间皮素（MSLN）抑制腹膜转移的治疗策略

研究发现，间皮素在腹膜转移组织中高表达，且与间皮细胞的间充质转化密切相关。图中展示了通过抗MSLN抗体处理后，间皮细胞和肿瘤细胞的侵袭能力显著降低，并通过体外和体内实验验证了抗MSLN治疗的疗效。在体内模型中，抗MSLN治疗显著减少了腹膜转移瘤的重量和大小，表明靶向MSLN可能是一种有效的治疗策略。

【全文总结】

本文揭示了结直肠癌腹膜转移过程中肿瘤细胞和肿瘤微环境的重塑机制，特别是间皮细胞的间充质转化和中性粒细胞的异质性。这些发现不仅为理解腹膜转移的复杂机制提供了新的视角，还为开发针对间皮细胞和肿瘤微环境重塑的治疗策略提供了理论基础。特别是，靶向间皮素（MSLN）的抗体显示出显著的治疗潜力，为未来结直肠癌腹膜转移的治疗提供了新的方向。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s43018-025-00910-9