Sci Adv :Jian Zhu团队揭示药物拮抗PLK1有效辅助艾滋病HIV-1潜伏库细胞的清除

2020-07-27 酶美 BioArt

联合抗逆转录病毒疗法能高效抑制HIV-1在病人外周血中的病毒载量进而极大程度上延缓艾滋病病人的寿命,但HIV-1潜伏库的存在使病毒在药物治疗压力下仍得以持续感染,如何彻底已成为当前治愈艾滋病的首要障碍

联合抗逆转录病毒疗法(combination antiretroviral therapy, cART)能高效抑制HIV-1在病人外周血中的病毒载量进而极大程度上延缓艾滋病病人的寿命,但HIV-1潜伏库(latent reservoir)的存在使得病毒在强大的药物治疗压力下仍得以持续感染(persistence),所以如何彻底清除HIV-1潜伏库已成为当前治愈艾滋病的首要障碍。近年来研究人员致力于HIV-1功能性治愈(functional cure)的方法,旨在通过不同途径逐步缩小并最终清除体内病毒潜伏库,从而使得病人在中止cART后,病毒载量能得到长期控制而不发生回弹。这其中最具潜力的方法之一被称作“shock and kill”,即通过开发和应用高效低毒的潜伏逆转因子(latency reversing agents, LRAs)激活潜伏库细胞中的HIV-1前病毒(provirus),使得静息状态的潜伏库细胞能够再次大量复制病毒,借助致细胞病变效应(cytopathic effects, CPEs)及免疫应答最终得以被杀伤并清除。

然而,研究发现被给予厚望的LRAs虽然能在体外和体内有效激活潜伏的HIV-1,但潜伏库细胞并没能得到减少。换言之,单纯依靠LRAs以缩小潜伏库的策略存在理论和/或应用上的不足。之后的研究发现,HIV-1潜伏感染的细胞存在一套特有的机制以抵抗杀伤,从而稳定了病毒潜伏库的存在。因此,寻求HIV-1如何调控细胞通路以提高其存活性(viability),以及如何打破此种调控,对于进一步优化“shock and kill”功能性治愈策略至关重要。

近日,Science Advances在线发表了美国俄亥俄州立大学Wexner医学中心Jian Zhu教授团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo(第一作者 Dawei Zhou)。研究发现,细胞存活及细胞周期调控激酶Polo-like kinase 1(PLK1)对于HIV-1稳固潜伏感染细胞以免受杀伤起到关键调控作用。

作为细胞有丝分裂重要的“哨点”分子(checkpoint),PLK1在非分裂细胞中的功能,尤其是参与调控细胞存活与抗凋亡方面同样引人关注。Jian Zhu团队发现,HIV-1通过初始感染(de novo infection)和潜伏激活(reactivation from latency)两种病毒复制方式均能显着提高PLK1在HIV-1天然靶细胞——原代CD4+ T细胞中PLK1的蛋白表达量,同时发现HIV-1 Nef蛋白参与了PLK1的蛋白上调。研究人员进一步揭示了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase(PI3K)和aurora kinase A(AURKA)信号通路上调PLK1的蛋白水平。后续研究证明,HIV-1介导的PLK1蛋白水平提高得益于促进了蛋白的SUMO化(SUMOylation),同时抑制了泛素化(ubiquitination)以及蛋白酶复合体(proteasome)参与的降解。SUMO化PLK1发生入核并在核内聚集,稳定并提高蛋白水平的同时也增强了细胞存活信号(cell survival signaling)。

在此基础上,研究人员发现通过药物拮抗PLK1以及敲低PLK1表达均能有效促进HIV-1诱导的细胞死亡,而在缺失HIV-1复制的细胞里,PLK1的拮抗与敲低均未造成明显细胞死亡。此结果表明PLK1的存在阻碍了HIV-1复制所诱发的CPEs,而打破此种阻碍,病毒得以有效地诱导细胞杀伤。进一步的研究表明,借助LRAs以激活潜伏的HIV-1,PLK1的药物拮抗能够明显减少HIV-1阳性病人外周血静息CD4+ T细胞(primary resting CD4+ T cells,此为HIV-1潜伏库的主要据点)中病毒潜伏库的容量(reservoir size)。综上所述,PLK1在HIV-1参与提高潜伏细胞生存性,抵抗细胞死亡,稳定潜伏库方面起到重要的调控作用,而拮抗PLK1则可有效辅助HIV-1潜伏库细胞的清除,这对今后进一步围绕HIV-1功能性治愈研究起到了积极的指导作用。

众所周知,虽然HIV-1不是一种典型的致癌病毒(oncovirus),但艾滋病病人由于免疫缺陷,易诱发产生众多艾滋病定义性癌症(AIDS-defining cancers, ADCs)比如卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma, KS)、原发性中枢神经淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)等,以及包括肺癌(lung cancer)、肝癌(liver cancer)、口腔癌(oral cancer)、肛门癌(anal cancer)等在内的非艾滋病定义癌症(non-ADCs, NADCs)。研究发现绝大部分上述癌症伴随有PLK1的异常上调,而PLK1现今已作为重要的癌症治疗靶点来进行抑制剂研发和临床干预。因此,本研究的另一个亮点在于揭示了对于艾滋病病人,联合PLK1抑制剂与cART进行治疗的潜在可行性与重要意义。理想情况下PLK1抑制剂一方面能够打破HIV-1潜伏细胞抵抗杀伤的固有机制,辅助潜伏库细胞的清除,另一方面也会遏制癌症的加剧与蔓延,起到一箭双雕之功效。因此,今后的研究应着眼于体内实验及临床测试(clinical trials),评估PLK1抑制剂与cART联合使用的有效性。

美国俄亥俄州立大学Wexner医学中心病理系Jian Zhu教授为本文通讯作者。博士后研究员Dawei Zhou为本文第一作者。马萨诸塞大学波士顿分校Wei Zhang,哈佛医学院丹娜—法伯癌症研究所Jun Qi以及诺华(剑桥)生物医学研究院Jay Bradner参与合作。

原始出处:

View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941

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