【盘点】2020年2月27日Blood研究精选

2020-02-28 MedSci MedSci原创

2020年2月27日Blood研究精选

【1】Epo刺激T细胞可增强过继性T细胞疗法的抗肿瘤活性


在癌症的过继性T细胞免疫疗法中,效应细胞的扩增和持续存在是反应的关键决定因素。目前,尚不明确T淋巴细胞是否可通过其异位表达的野生型受体或可增强红细胞前体Epo信号的截断体(EpoRm)对促红细胞生成素(Epo)敏感,研究人员对此进行研究。

两种受体均可在人T淋巴细胞上表达;Epo可诱导STAT5磷酸化,该效果可被JAK1/2抑制剂鲁索替尼的非毒性浓度所消除。与野生型相比,EpoRm具有更高的表达水平和更强的刺激作用,包括对T细胞生存和增殖的促进作用更强。利用双离子载体,研究人员将EpoRm与抗CD19-41BB-CD3z嵌合抗原受体(CAR)一起表达,同时保证每个受体的功能正常。Epo存在时,EpoRm-CAR-T细胞比CAR-T细胞的体外扩增更强,长期培养时可更有效地杀死CD19+白血病细胞。在免疫缺陷小鼠中,生理水平的小鼠Epo足以优先扩增EpoRm-CAR-T细胞,产生明显更强的抗白血病活性。

【2】死亡受体信号调节CAR-T细胞毒性


嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法已被证实对于复发性/难治性B细胞恶性肿瘤具有一定疗效,但仍有一定的耐药或复发病例出现。深入了解影响CAR T细胞毒性的机制和通过小分子药物调控的潜在机制有助于改善目前的免疫疗法。

现研究人员使用了500多种小分子药物和基因组级的CRISPR-Cas9功能缺失筛选,系统地研究了CAR T细胞毒性的药物机制。结果显示多种酪氨酸激酶抑制剂可通过破坏T细胞信号的转录活性抑制CAR T细胞毒性。相反,促凋亡小分子药物SMAC类似物可增加急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞对抗CD19 CAR T细胞的敏感性。CRISPR筛选通过FADD和TNFRSF10B (TRAIL-R2)作为CAR T细胞毒性的关键介质筛选出死亡受体信号,并阐明了SMAC类似物致敏的RIPK1依赖机制。死亡受体的表达在B细胞恶性肿瘤的基因亚型中存在差异,提示CAR T细胞的细胞毒性机制与癌症遗传有关。

【3】蛋白C激活物AB002可快速阻断血栓形成


虽然凝血酶是凝血级联反应中的关键酶,是正常止血和病理性血栓形成所必需的,但它也可通过激活蛋白C参与自身的负反馈调节;蛋白C通过酶灭活凝血因子Va和VIIIa下调凝血酶的生成。

近期,研究人员发现,可以通过定点诱变,将凝血酶的促凝和抗凝活性在不同程度上有效地分离开来。凝血酶的W215A/E217A突变体 (WE凝血酶)是对蛋白C具有选择性活性的最佳结构之一。虽然动物研究表明,WE凝血酶通过产生活化的蛋白C (APC)来发挥抗凝血剂的作用,但观察到的仅限于全身抗凝并不能完全解释这种或其他凝血酶突变体的抗凝血效力。AB002 (E-WE凝血酶) 是一种正处于2期临床研究阶段的蛋白C激活物凝血酶类似物。Tucker等人发现这种分子是一种有效的酶,能够以极低的剂量(<2 μg/kg, IV)快速阻断动脉型血栓的延伸。在体外,AB002还可在血小板聚集体上产生APC,竞争性地抑制TAFI(羧肽酶B2)的激活,这可能有助于观察体内的疗效。

【4】分子MRD状态预测alloSCT后患者预后


复发仍然是接受异体干细胞移植(alloSCT)治疗的急性髓系白血病(AML)患者治疗失败的最常见原因,导致患者预后极其不良。多项研究表明,在alloSCT前,用流式细胞术(FCM)评估的可检测的残留病灶(MRD)的出现是复发的一个强有力的预测指标,但目前还不清楚这些发现如何适用于那些在分子MRD检测中呈阳性的患者,因为分子检测的敏感性要高得多。

研究人员通过RT-qPCR对107例NPM1突变的AML患者的移植前血液和骨髓样本进行了分析。中位随访4.9年,阴性、低MRD水平(外周血[BP]<200拷贝/105ABL和骨髓[BM]<1000拷贝)和高MRD水平的2年预计总体存活率(OS)分别为83%、63%和13%。聚焦于alloSCT前低MRD水平的患者,其中,FLT3 ITD患者的预后明显较差(风险比[HR] 6.14)。结合这些变量具有较高的预后意义,将患者分为两组,2年OS分别为17%和82%(HR 13.2)。在整个队列和MRD阳性患者中,T缺失与存活率明显降低相关(2年OS分别是 56% vs 96%和34% vs 100%;HR分别是3.24和3.78),但无论是调节方案还是供体来源对预后均无显著影响。

阅读全文

相关资讯

【盘点】2020年2月20日Blood研究精选

2020年2月20日Blood研究精选

BMC Gastroenterology: 外周血天然杀伤细胞在结直肠癌中的预后价值

天然杀伤(NK)细胞与大肠癌(CRC)患者的存活之间的关联仍存在争议。本研究旨在阐明外周血NK细胞在CRC患者中的预后价值。

【盘点】2020年2月13日Blood研究精选

2020年2月13日Blood研究精选

【盘点】2020年2月6日Blood研究精选

2020年2月6日Blood研究精选

【盘点】2020年1月30日Blood研究精选

2020年1月30日Blood研究精选

【盘点】2020年1月23日Blood研究精选

2020年1月23日Blood研究精选