Nat Commun 阜外医院耿彬/哈尔滨医科大学杨力明/安贞医院陈真真团队合作揭示VSMCs内源性CSE/H2S通过CBX3表观遗传修饰拮抗动脉瘤与夹层

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主动脉瘤及夹层(Aortic Aneurysm and Dissection, AAD)是一类危险性极高的心血管疾病，血管平滑肌细胞丢失、慢性炎症以及细胞外基质降解被认为是AAD的主要病理特征。该病起病隐匿，一旦发生破裂，可引发致死性大出血，病死率极高，严重威胁人类生命健康。尽管外科开放手术与腔内介入修复技术日趋成熟，但目前临床上仍缺乏有效的早期风险识别与特异性分子靶向干预策略。因此，深入阐明AAD发生的关键致病机制、寻找全新的治疗靶点，对AAD的治疗至关重要。

硫化氢(hydrogen sulfide, H₂S)是一种具备心血管保护功能的气体信号分子。血管组织中主要由VSMCs中胱硫醚γ裂解酶(cystathionine γ lyase, CSE)催化生成。Cse全敲或内皮特异性敲除可减少基质金属蛋白酶MMP巯基化修饰，增加其活性，促进细胞外基质降解，以及抑制蛋白质二硫键异构酶的巯基化修饰，促进内质网应激和内皮细胞炎症，加剧AAD的进展。但VSMCs内源性CSE/H₂S在AAD发病过程中的具体机制尚不清楚。

2026年6月4日，中国医学科学院阜外医院耿彬团队联合哈尔滨医科大学杨力明团队、首都医科大学附属安贞医院陈真真团队，在Nature Communications期刊在线发表题为“Chromobox 3 assembles an epigenetic complex contributing to cystathionine γ-lyase-mediated protection against aortic aneurysm/dissection”的研究论文。该研究利用RNA-seq、CHIP-seq、蛋白组学分析、条件性基因敲除小鼠模型以及腺相关病毒(AAV)介导的基因治疗等技术手段，首次揭示了血管平滑肌细胞内源性CSE/H₂S通过CBX3介导的表观遗传修饰拮抗腹主动脉瘤的全新分子机制，为疾病靶向治疗提供重要理论支撑。 

研究团队首先通过临床AAD组织样本、小鼠AAD模型以及细胞水平发现，CSE在人和小鼠AAD组织的血管平滑肌细胞中显著下调，提示CSE可能是AAD发生过程中的关键调控分子。进一步构建血管平滑肌细胞特异性Cse敲除小鼠，通过高胆固醇血症和BAPN联合Ang II两种方法诱导AAD模型后发现，VSMCs敲除Cse可显著增加小鼠AAD的发生率、死亡率、主动脉扩张以及弹力纤维降解。 

机制研究表明，VSMCs内源性CSE/H₂S缺失可减少CBX3巯基化修饰，促进CBX3泛素化降解并降低其蛋白水平，继而上调ADAMTS4表达，促进VERSICAN降解，加剧AAA的发生。进一步研究发现，CBX3与SUV39H1、KDM2A和RING1形成了一个表观遗传复合物，调节H3K9/H3K4甲基化和乙酰化，进而调节ECM重塑、细胞凋亡和炎症途径，导致弹性纤维降解增加，主动脉变薄，加速AAD进展。

在转化应用层面，研究团队研究了一种由胶原蛋白海绵组成的新型血管外载体，利用携带VSMCs特异性过表达AAV9-Cse和AAV9-Cbx3腺相关病毒的可吸收的胶原蛋白海绵包裹腹主动脉进行干预实验。结果表明，腹主动脉VSMCs局部特异性过表达Cse或Cbx3可以降低AAD的发生率，抑制弹性纤维降解、巨噬细胞浸润、基质金属蛋白酶的分泌以及ADAMTS4的表达和Versican的降解。这些研究结果表明，通过腹主动脉VSMCs局部特异性过表达Cse或Cbx3有望为开发新型AAD防治方法提供新的靶点。 

综上，该研究通过多层次技术方法证明了VSMCs内源性CTH/H₂S通过CBX3介导的表观遗传修饰调控拮抗AAD的发生。CBX3与甲基化和乙酰化相关的酶构成了一个表观遗传复合物，调节H3K9/H3K4甲基化和乙酰化，进一步影响ECM重塑、细胞凋亡和炎症途径。在转化医学方面，携带VSMCs特异性Cse或Cbx3过表达的腺相关病毒的血管外载体可成为新的AAD防治策略。 

哈尔滨医科大学基础医学院病理学与病理生理学博士研究生赵影及首都医科大学附属北京朝阳医院医学研究中心崔昌婷助理研究员、中国医学科学院阜外医院博士研究生高慧敏、首都医科大学附属安贞医院心内科姚艳教授为论文的共同第一作者。首都医科大学附属安贞医院陈真真教授、哈尔滨医科大学基础医学院杨力明教授和中国医学科学院阜外医院耿彬教授为该论文共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、科技部高寒地区心血管疾病国家重点实验室开放课题、科技部重点专项、教育部心肌缺血重点实验室开放课题以及黑龙江省春燕支持项目资助。研究工作还得到哈尔滨医科大学附属第一医院董增祥教授和吴鹤教授的支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-74048-2