Oncogene：DNA修复基因EXO5功能缺陷能够导致雄激素诱导的基因组不稳定性和前列腺肿瘤发生
2019-10-24 AlexYang MedSci原创
DNA双链断裂（DSB）响应和修复基因的生殖系变异能够驱使肿瘤的发生，并且是前列腺癌（PCa）遗传的主要原因。最近，有研究人员阐释了新型核酸外切酶5（EXO5）基因在雄激素诱导的通过同源性修复途径进行的双链断裂修复和前列腺癌发生中的作用。研究人员对20个PCa家庭样本进行了全外显子测序，在这些家庭中有3名或者更多的后代诊断为转移性前列腺癌，并共鉴定了参与DSB响应和修复的31个基因。其中，在EXO
DNA双链断裂（DSB）响应和修复基因的生殖系变异能够驱使肿瘤的发生，并且是前列腺癌（PCa）遗传的主要原因。
最近，有研究人员阐释了新型核酸外切酶5（EXO5）基因在雄激素诱导的通过同源性修复途径进行的双链断裂修复和前列腺癌发生中的作用。研究人员对20个PCa家庭样本进行了全外显子测序，在这些家庭中有3名或者更多的后代诊断为转移性前列腺癌，并共鉴定了参与DSB响应和修复的31个基因。其中，在EXO5基因中的L151P变异在3个PCa家庭中的所有受影响后代中均存在。研究人员还发现了EXO5基因中的另外2个SNPs与PCa风险显著相关，并且这两个变异与Exo5 151P存在连锁不平衡（D'=1）。L151残基在不同的物种中表现保守，并且生信分析阐释了其变异对蛋白的功能是有害的。L151P变异使得EXO5丧失了核酸酶活性，从而损伤了其DNA修复的功能以及核定位。在PCa细胞中利用CRISPR敲除EXO5能够损伤同源定向重组修复（HDR）并引起雄激素诱导的基因组不稳定性。
最后，研究人员指出，EXO5变异的遗传和功能鉴定表明了EXO5是前列腺肿瘤发生的风险基因，很可能是由于其在HDR中的功能引起。
原始出处：
Shafat Ali， Yilan Zhang， Mian Zhou et al. Functional deficiency of DNA repair gene EXO5 results in androgen-induced genomic instability and prostate tumorigenesis. Oncogene. 15 Oct 2019
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