高胆红素血症临床诊治思辨(下)

05 毛细胆管处对直接胆红素排泄障碍

当间接胆红素在肝细胞内葡萄糖醛酸化后，转化为水溶性的直接胆红素，需通过毛细胆管膜上的多药耐药相关蛋白 2（MRP2）等转运体 “泵入” 毛细胆管腔，并随胆汁排出，这一过程是胆红素代谢的 “排泄环节”。该环节对氧气、能量要求较高，比较容易受损，是高直接胆红素血症常见的病变部位。当 MRP2 等转运蛋白功能缺陷、毛细胆管结构损伤或胆道内压力升高时，直接胆红素排泄通路受阻，便会在肝细胞内蓄积并通过窦状膜反流入血，形成以直接胆红素升高为主的高胆红素血症。其常见病因包括先天性基因突变（Dubin-Johnson 综合征与Rotor综合征）、药物引起胆汁淤积型损伤、自身免疫性、异常物质沉积（卟啉病、淋巴瘤、淀粉样变性等）、逆行性细菌感染（主要见于胰十二指肠术后）及梗阻性黄疸等。

5.1 MRP2蛋白缺陷

当MRP2介导的 “泵入” 功能受损时，肝细胞内已完成结合的直接胆红素无法正常排入毛细胆管，蓄积的直接胆红素通过跨膜反流入血，形成以直接胆红素为主的高胆红素血症，患者常伴随皮肤瘙痒、粪便颜色变浅等胆汁淤积表现。

先天性MRP2基因缺陷主要包括 Dubin-Johnson 综合征与Rotor综合征，且一般以直接胆红素升高为主，而后者常合并间接胆红素增高。Dubin-Johnson 综合征患者因 MRP2 功能不同程度减弱，直接胆红素无法全部排入毛细胆管，表现为长期或间歇性性黄疸，以直接胆红素升高为主，两者临床症状相似，主要通过血清生化特点、基因检测与肝脏病理进行鉴别。Dubin-Johnson 综合征患者肝脏变黑，肝穿活检可见肝细胞内棕褐色色素颗粒沉积（图三）。

图三 肝穿病理：肝组织结构大致正常，呈褐色，肝细胞浊肿，细胞内见较多棕黄色色素颗粒沉积，呈全小叶分布，汇管区小胆管数目、形态大致正常。

在获得性 MRP2 蛋白功能异常的诱因中，药物性肝损伤是临床需重点关注的类型，病案报道中提及的噻氯匹定即为典型代表。这类药物可通过直接抑制 MRP2 蛋白的转运活性或破坏其在毛细胆管膜上的表达定位，阻断直接胆红素向胆管腔的排泄过程。药物性 MRP2 损伤具有一定的可逆性。在及时停用致病药物后，经有效治疗多数患者的 MRP2 功能可逐步恢复，黄疸症状随之缓解。

5.2毛细胆管结构损伤

病例四：淋巴瘤致胆汁淤积一例

病例特点：患者男性，56岁，主因“尿黄1个月，加重伴腹胀、腹痛2周”入院。患者1个月前无明显诱因出现尿黄，2周前出现腹胀、食欲不振，伴左侧中腹部胀痛不适。家族史：姐姐因“白血病”去世。入院查体：全身皮肤巩膜中－重度黄染，腹部膨隆明显，肝脏下缘至脐下四横指，左缘至左腋前线，右缘至右腋中线，质地软，脾肿大。肝功能：总胆红素269.4μmol /L，直接胆红素178.8μmol /L，间接胆红素90.6μmol /L，ALT 173.0U /L，AST 116.5U /L，GGT 649.4U /L,ALP 919.0U /L，总胆汁酸112.0μmol /L；血常规：白细胞 8.35×10¹² /L，RBC 3.99×10¹²/L，Hb 127 g/L，PLT 142×10⁹/L；凝血、肝炎病原学、肾功能、自身免疫抗体、EB病毒等无明显异常。腹部CT平扫+增强（图四）：肝脾均匀性肿大。行骨髓穿刺活检提示：骨髓组织增生活跃，未发现病理征象。

图四 增强CT:（1）肝肿大，实质密度减低；（2）肝胃间隙、脾胃间隙、肝门区及邻近腹主动脉旁多发结节影，考虑肿大淋巴结；（3）脾脏厚约4.6cm，实质密度不均匀并斑片稍低密度影。

入院后给予患者保肝、利胆、祛黄、维持水电解质平衡等对症支持治疗，疗效欠佳，腹胀持续加重，逐渐出现气紧、心率加快等腹腔高压症状，复查肝功能：总胆红素387.6μmol /L，ALT 108.3 U/L，AST 85.4 U/L，GGT 516.9 U/L，ALP 916.8 U/L，总胆汁酸156.1μmol /L。为明确诊断行肝穿刺活检，病理结果（图五）：肝实质中可见较多散在淋巴细胞浸润，汇管区异常扩大；免疫标记结果支持弥漫大B细胞淋巴瘤。遂以R-CHOP方案化疗：妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+阿霉素，化疗后肝、脾脏逐渐缩小至正常，肝功能也逐渐恢复正常水平。

图五 肝穿病理:肝实质中可见较多散在淋巴细胞浸润，汇管区异常扩大；免疫组化：瘤细胞CD20（+）、Ki-67（+80％）、MUM-1（+）、PAX-5（+）、Bcl-2（+70％ ）、Bcl-6（+30％ ）、C-Myc（+70％ ）、CD5（灶+）。

多种病因可直接造成毛细胆管结构损伤，涵盖自身免疫性损害、淀粉样变性、淋巴瘤、卟啉病及逆行性细菌感染等。毛细胆管作为直接胆红素排泄的关键通道，其结构完整性一旦被破坏，本应排入毛细胆管的直接胆红素会逆流进入血液循环，引发高直接胆红素血症。

淋巴瘤（尤其是肝内浸润型）可通过直接侵犯或压迫损伤毛细胆管。淋巴瘤细胞在肝窦及汇管区浸润时，可直接破坏毛细胆管的连续性；若形成局部肿块，则会压迫周围胆管，导致管腔变形、梗阻。此外，肿瘤细胞分泌的细胞因子可能诱导胆管上皮细胞凋亡，加重结构损伤。自身免疫性损害是临床引发毛细胆管结构损伤的常见诱因，包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）、IgG4胆管炎、SLE等全身多系统自身免疫性疾病合并胆管损伤等，以PBC为例，患者血清抗线粒体抗体（AMA），尤其是 AMA-M2 亚型及IgM呈阳性，异常的免疫反应可攻击胆管上皮细胞，长期的慢性炎症刺激会导致毛细胆管上皮细胞出现水肿、坏死，管腔黏膜伴随增生与纤维化改变，最终造成管腔狭窄甚至完全闭塞。此外，自身免疫性肝炎患者的肝内炎症并非局限于肝细胞，还可向毛细胆管区域蔓延，通过TNF-α、IL-6等细胞因子介导免疫损伤，破坏胆管结构的完整性。值得注意的是，原发性硬化性胆管炎（PSC）与上述疾病有所不同，其病变主要集中于中大胆管，以胆管壁纤维化、管腔狭窄为特征，早中期胆红素与胆汁酸代谢影响很小，临床以GGT与ALP升高为主，当进展至晚期引起梗阻性黄疸，才会出现高胆红素血症。

淀粉样变性中，异常折叠的淀粉样蛋白可沉积于肝内小胆管及毛细胆管基底膜，逐渐挤压管腔空间；淀粉样物质的沉积会干扰胆管上皮细胞的营养供应和代谢功能，导致细胞变性、脱落，进一步加剧管腔狭窄。这种损伤具有进行性特点，随着淀粉样蛋白的持续蓄积，毛细胆管的排泄功能会逐渐丧失。卟啉病（如迟发性皮肤卟啉病）患者体内卟啉前体物质蓄积，可通过氧化应激损伤毛细胆管上皮细胞。卟啉分子在光暴露下产生的活性氧（ROS）会攻击细胞膜脂质和蛋白质，导致细胞变性坏死，同时引发局部炎症反应，促使纤维组织增生，最终导致管腔闭塞。其诊断核心是卟啉代谢异常证据，要点为：①光暴露部位皮肤出现水疱、结痂、色素沉着；②尿卟啉原升高（尿卟啉 Ⅰ＞尿卟啉 Ⅲ），粪卟啉也可升高；③肝功能检查可见转氨酶轻度升高，直接胆红素升高；④肝穿活检可见肝细胞内棕褐色色素沉积，荧光显微镜下呈红色荧光。

逆行性细菌感染多源于胆道系统的上行性感染，如化脓性胆管炎患者的细菌（如大肠杆菌、克雷伯菌）可从胆总管逆行至肝内毛细胆管，释放内毒素和外毒素。内毒素可激活库普弗细胞释放炎症介质，引发胆管上皮细胞水肿、坏死；细菌繁殖产生的脓性分泌物可堵塞管腔，同时诱发中性粒细胞浸润，通过脱颗粒作用进一步破坏胆管结构。

5.3流出梗阻引起胆道内压力升高

胆道内压力增高所致的直接胆红素排泄受阻，是临床高胆红素血症的常见诱因，其核心机制在于各种病因引发的胆道梗阻破坏了胆汁排泄的通畅性，导致直接胆红素逆流回血。胆道系统作为直接胆红素从肝细胞进入肠道的 “通道”，一旦因机械性阻塞或管腔狭窄出现梗阻，胆汁排出受阻会使胆管内压力逐渐升高，当压力超过肝细胞分泌胆汁的压力时，不仅直接胆红素无法正常排入肠道，还会通过受损的胆管上皮或肝细胞窦状膜反流入血，形成以直接胆红素升高为主的高胆红素血症，当胆汁淤积继发肝细胞受损后，会逐步出现间接胆红素升高。

从病因来看，胆道梗阻可分为肝内胆管梗阻与肝外胆管梗阻，涵盖多种疾病类型：1. 肝内外胆管结石是最常见原因之一，结石可在肝内胆管分支或胆总管内形成，随着结石增大或数量增多，可完全阻塞管腔。尤其是胆总管下端的结石，因位置特殊，易造成胆汁排泄通路中断，短期内即可引发明显黄疸；2. 占位性病变：如恶性肿瘤胆管癌、胰腺癌（胰头癌常压迫胆总管）、壶腹周围癌等，可通过肿瘤组织直接侵犯或压迫胆管导致梗阻。此类梗阻多呈进行性加重，因肿瘤生长具有侵袭性，胆道内压力会持续升高，黄疸往往逐渐加深；3. 寄生虫病以胆道蛔虫病为代表，蛔虫钻入胆道后可直接阻塞管腔，同时其蠕动或死亡后的虫体残骸还会引发胆管痉挛、炎症，进一步加重梗阻。此外，华支睾吸虫感染可导致胆管壁增厚、管腔狭窄，长期可形成慢性梗阻；4. 炎症因素如嗜酸性粒细胞性胆管炎、AIP等，炎症引发的胆管壁水肿、脓性分泌物积聚可导致管腔狭窄；慢性炎症反复刺激则会引起胆管壁纤维化，形成永久性梗阻；5. 术后损伤多见于胆道手术（如胆囊切除术、胆总管探查术）后，可能因胆管狭窄、吻合口梗阻或术后粘连等导致胆汁排泄不畅，这种梗阻多在术后数周或数月内显现；6. 先天异常如先天性胆管闭锁、胆总管囊肿等，因胆道发育畸形导致管腔狭窄或闭锁，患儿常在出生后不久即出现持续性黄疸，若不及时干预，可能进展为严重肝损伤。

临床中，胆道梗阻所致高胆红素血症具有鲜明特征：患者除黄疸外，常伴随皮肤瘙痒、尿色加深、粪便颜色变浅甚至呈陶土色。实验室检查可见直接胆红素显著升高，ALP、GGT因胆道损伤而明显升高，随着时间推移，胆汁淤积对肝细胞损伤，会逐步出现间接胆红素、谷丙转氨酶升高，前白蛋白、白蛋白逐步出现降低等肝功能损害表现。影像学检查（如超声、CT、MRCP、超声内镜）在诊断中具有关键作用，可明确梗阻部位（肝内或肝外）、梗阻原因及胆管扩张程度，为治疗方案的制定提供重要依据。

06 其它少见病因所致高胆红素血症

门-体分流引起高胆红素血症：间接胆红素来源于脾脏单核-巨噬细胞破坏衰老红细胞而来，如果这部分含有间接胆红素的血流不经过肝脏、而经门-体分流直接进入体循环，导致这部分间接胆红素无法经肝脏生物转化排出体外。经颈静脉肝内门-体分流术（TIPS）、门脉高压合并大的分流道等可出现生理性高间接胆红素血症。

病例五：特发性门脉高压致高胆红素血症一例

病例特点：

患者男，20岁，陕西人主诉：因“巩膜黄染2年余” 2022年3月19日入住北京协和医院；入院前2年无明显诱因发现巩膜黄染，偶有皮肤瘀斑、牙龈出血。2021年11月在当地医院查血常规(三系降低)：WBC 2.76×10⁹/L，Hb 138g/L，PLT 45×10⁹/L; 肝功能：白蛋白43.5g/L, 总胆红素76.1μmol/L, 直接胆红素14.3μmol/L，间接胆红素61.8μmol/L， ALT 16.4U/L，AST 22.4U/L(以间接胆红素升高为主要特点)。 2022-3-19北京协和医院行胃镜检查：食管静脉曲张（LeiD0.3RF0，轻度）、胃底静脉显露。

图六 胃镜检查：食管曲张静脉，共2条，延伸至贲门，最宽处约0.3cm，红色征阴性；胃底黏膜光滑，可见静脉显露，未见明显曲张静脉。

血管造影：经左肾静脉逆行造影可见脾肾分流；肝动脉走形迂曲。间接门脉造影可见门静脉、脾静脉、胃冠状静脉迂曲增粗。增强CT示：肝脏形态、质地基本正常；门脉主干、脾静脉迂曲增粗；肝脏右叶剪切波弹性成像（SWE）中位值6.9kPa，排除肝硬化诊断。

图七 增强CT：肝脏形态、质地基本正常；门脉主干、脾静脉迂曲增粗；肝脏右叶剪切波弹性成像（SWE）中位值6.9kPa

病理提示：汇管区门静脉肝内分支管壁增厚，管腔扩张，血管增生，部分疝入肝小叶内，可符合INCPH。故诊断：特发性非硬化性门脉高压

图八 病理：a. HE染色示汇管区门静脉肝内分支扩张，血管增生，b. CD34染色示肝小叶内可见疝入的门静脉分支，c. SMA染色示门静脉血管壁增生。

门体分流是指门静脉系统与体循环之间形成异常通道，导致门静脉血流绕过肝脏直接进入体循环，其引发高胆红素血症的核心机制在于肝脏“巧媳妇难为无米之炊”，无法对胆红素进行处理。从分流类型来看，可分为先天性与获得性两类：先天性门体分流（如先天性门静脉缺如）较为罕见，因门静脉发育异常导致血流直接分流；获得性门体分流则多见于肝硬化患者，因门脉高压促使侧支循环形成（如食管胃底静脉曲张、脾肾分流等），或为治疗门脉高压而进行的人工分流术（如 TIPS）。通过认真研判此类患者腹部增强CT门脉期血流动力学特点可为诊断提供关键依据。

总结

本文围绕高胆红素血症展开了全面解析，从胆红素的代谢过程入手，以系列典型病例系统阐述了其在体内的生成、转运、入肝、生物转化及排泄路径，明确了各个环节失调导致胆红素升高的特点及鉴别要点。临床诊疗中，需结合患者的症状、体征、实验室检查（如胆红素分型、肝功能指标）及影像学、病理结果综合判断病因，针对不同机制采取个体化治疗策略，如解除梗阻、调整代谢、抑制溶血等。通过对高胆红素血症的系统认知，可为疾病的早期干预和预后改善提供关键依据，同时也凸显了胆红素代谢作为疾病鉴别诊断临床思维导入的重要性。

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