盘点：近期结直肠癌重大研究及指南共识汇总
2016-10-31 MedSci MedSci原创
我国结直肠癌的发病率和病死率均保持上升趋势。 2011年结直肠癌的发病率和病死率分别为23.03/10万和11.11/10万。其中，城市远高于农村，且结肠癌的发病率上升显著。 多数患者发现时已属于中晚期。 梅斯小编整理了近期结直肠癌重大研究及指南共识，与大家分享。【1】Ann Intern Med：粪便免疫化学测试筛查结直肠癌根据发表在Annals of Internal Medicine的一
我国结直肠癌的发病率和病死率均保持上升趋势。 2011年结直肠癌的发病率和病死率分别为23.03/10万和11.11/10万。其中，城市远高于农村，且结肠癌的发病率上升显著。 多数患者发现时已属于中晚期。 梅斯小编整理了近期结直肠癌重大研究及指南共识，与大家分享。
【1】Ann Intern Med：粪便免疫化学测试筛查结直肠癌
根据发表在Annals of Internal Medicine的一篇评论文章,无创粪便免疫化学测试（FIT）可替代肠镜检查和血液为基础的筛查方法，对结直肠癌进行有效的筛查。
福克斯大通癌症中心的David S. Weinberg硕士称“美国架直肠癌预防性筛查中结肠镜检查至少占60%，尽管与其他方式相比，它的花费更大，并发症更多。本研究的目的是调查粪便免疫化学试验（FIT）作为初筛方法，对结直肠癌筛查的有效性。”
研究者通过汇总分析，研究表明，FIT的敏感性为79%（95% CI，69-86），超过了粪便隐血试验（gFOBT），其敏感性仅为35%，不过特异性方面两者保持一致为94% (95% CI, 92-95)。
FIT对晚期腺瘤的检测效力优于gFOBT，如在一个纳入随机对照试验的荟萃分析中显示，FIT可以发现两倍的大肠癌及腺瘤性息肉患者(RR = 2.28; 95% CI, 1.68-3.1)。
研究人员还发现，选择FIT，而不是gFOBT进行结直肠癌的筛查，可以给患者提供更好的依从性。（文章详见--Ann Intern Med：粪便免疫化学测试筛查结直肠癌）
【2】Br J Surg：羟考酮-纳洛酮对腹腔镜结直肠癌手术后胃肠功能早期恢复的影响
口服缓释羟考酮-纳洛酮可减少术后阿片类药物诱导的肠道功能障碍。本研究调查了羟考酮-纳洛酮增强复苏背景下腹腔镜结直肠癌切除术的可行性。
在一个单中心的开放性二期可行性研究中，患者接受基于羟考酮-纳洛酮或羟考酮镇痛。主要终点是招聘、保留和协议遵从性，次要终点包括肠道功能的复合终点（固体食物耐受性低，恶心/呕吐评分、排气或排便）。
81例患者进行了筛选，62例（76%）进行随机研究，损耗率为19%（12/62），留下了50例患者接受分配的干预，随访率100%，进行ITT分析。协议符合率超过90%。3天恢复肠道功能在两组是相似的：羟考酮-纳洛酮组为13/27(48%)，对照组为15/23(65%)（差值的95% CI为-10.0到40.7%；P = 0.264）。羟考酮-纳洛酮组患者首次肠道运动间隔时间更短（平均(SD) 87(38)小时 vs 111[37]小时；差值的95% CI为 2.3 to 45.4小时，P = 0.031），羟考酮-纳洛酮组患者的总阿片样物质（口服加肠外）使用量减少（平均[SD]78[36] vs 94[56]mg；差值的95% CI为 -10.2 to 42.8 mg, P = 0.222）。
高参与、保留和协议合规性确认了这项策略的可行性。羟考酮-纳洛酮减少排便间隔时间、减少总阿片类药物使用的潜在好处需要一个随机试验来验证。（文章详见--Br J Surg：羟考酮-纳洛酮对腹腔镜结直肠癌手术后胃肠功能早期恢复的影响）
【3】Br J Surg：腹腔镜手术联合恢复协议可降低结直肠癌手术并发症
腹腔镜方法和标准化的恢复协议可减少结直肠癌手术后的发病率。由于最佳方案仍然是不确定的，进行这项网络荟萃，分析治疗后术后并发症和死亡率的发展。
检索MEDLINE、Embase、试验登记及相关评论，比较直肠癌根治术中选择腹腔镜和开放手术，恢复协议或传统的围手术期护理常规，以手术并发症为终点的随机试验。汇总数据估计术后并发症和死亡率的相对比值比（OR）。
四十试验报告了11 516例随机化患者进行网络荟萃分析。常规围手术期护理的开放手术是比较指标。常规护理的腹腔镜手术并发症OR为0.77 (95%CI 0.65 to 0.91)，恢复协议的开放手术并发症OR为0.69 (0.48 to 0.99)，恢复协议的腹腔镜手术并发症OR为0.43 (0.28 to 0.67)。不包括低位直肠癌和具有高风险偏见的试验进行敏感性分析，不影响治疗评估。荟萃分析表明，死亡率风险不受围手术期策略影响。
腹腔镜手术联合恢复协议可降低结直肠癌手术并发症，但不是死亡率。（文章详见--Br J Surg：腹腔镜手术联合恢复协议可降低结直肠癌手术并发症）
【4】“左”vs“右”，晚期结直肠癌的治疗也要站队了？
越来越多的证据显示，肿瘤原发灶在结肠右侧或左侧的这种位置不同，对疾病预后和预测来说是一种有价值的标志物，或许可以彻底改变转移性结直肠癌（mCRC）的治疗。
2016年上半年召开的ASCO大会上报告了CALGB/SWOG 80405（Alliance）研究的回顾性分析，对于所纳入的1137例转移性结直肠癌患者，左侧肿瘤和右侧肿瘤在中位OS上出现了巨大的差异，分别为33.3个月和19.4个月（HR=1.55）。近期2016 ESMO大会上，研究者回顾了CRYSTAL和FIRE-3研究，对RAS野生型mCRC患者肿瘤位置和预后、疗效预测的关系进行分析，研究结果同时也在JAMA Oncology杂志发表。
该回顾性研究发现，肿瘤位于结肠左侧的mCRC患者在targeted chemotherapies下，无进展生存（PFS），总生存（OS）和客观缓解率（ORR）均显著优于右侧肿瘤患者。来自荷兰盖斯堡大学附属医院的主要研究者Sabine Tejpar博士表示，对CRYSTAL和FIRE-3这两项研究的分析表明，“对于右侧mCRC患者来说，发展新的治疗策略的临床需求远未得到满足。”（文章详见--“左”vs“右”，晚期结直肠癌的治疗也要站队了？）
【5】RAS突变型结直肠癌肝转移，切不切？
近期，美国MD安德森癌症中心的研究者开展了一项研究，以RAS突变结直肠癌肝转移患者为研究对象，分析与肝切除后的生存有关的影响因素。经过筛选，研究纳入2005-2014年已知RAS状态，完成根治性肝转移灶切除的结直肠癌肝转移患者524例。
主要研究，在524例患者中，212例（40.5%）存在RAS突变，位于密码子12的有128例，位于密码子13的有23例；中位随访38个月，RAS野生型患者的中位OS为72.6个月，RAS突变型患者为50.9个月。亚组分析显示，密码子12突变组患者与13突变组的中位OS近似，分别为51.9 vs 50.9个月；RAS突变型患者预后多因素分析发现，原发肿瘤淋巴结阳性，转移灶最大＞3cm以及＞7周期术前化疗是OS不佳的预测因素；随着上述三个危险因素数量的增加，RAS突变型患者肝切除后的预后越差。存在1、2、3种危险因素患者的中位OS分别为57 vs 41 vs 21.5个月；对于三个危险因素占全的高危组，没有一个患者生存时间超过4年。
研究结果，对于合并多种危险因素的RAS突变型结直肠癌，根治性切除肝脏转移灶后总生存仍然不佳，此类患者可以考虑其他系统治疗方式。（文章详见--RAS突变型结直肠癌肝转移，切不切？）
【6】Lancet Oncol：RAS野生型结直肠癌：FOLFIRI+西妥昔 vs FOLFIRI+贝伐珠(FIRE-3)
FIRE-3试验对KRAS外显子2野生型转移性结直肠癌患者的两种治疗方案进行了比较：一线FOLFIRI（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、依立替康）+西妥昔单抗 vs FOLFIRI+贝伐珠单抗；对其他RAS基因（KRAS和NRAS基因外显子2-4）野生型癌症患者的数据也进行了探索性分析。此次研究者对FIRE-3研究中RAS（KRAS/NRAS，外显子2-4）野生型亚组进行疗效分析；此外，对肿瘤动力学新指标进行了探讨。
方法：FIRE-3是一项3期随机试验，主要终点为ITT人群中达到客观缓解的患者比例（根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.0）。事后分析中通过CT扫描评估客观缓解率（根据RECIST 1.1）、早期肿瘤退缩、缓解深度、缓解时间等。
结论：该分析提供了新框架，连接缓解指标和总生存；优于缓解相关指标如早期肿瘤退缩、缓解深度等。分析结果显示，FOLFIRI+西妥昔单抗组患者的总生存好于FOLFIRI+贝伐珠单抗组。（文章详见--Lancet Oncol：RAS野生型结直肠癌：FOLFIRI+西妥昔 vs FOLFIRI+贝伐珠(FIRE-3)）
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