Front.aging.neurosci-和α-突触核蛋白与帕金森病病理进展密不可分

2022-08-10 神经新前沿 brainnew神内神外

深入、系统地探索不同诱因引起的低氧在PD中的作用,从新的角度寻找其共同机制,是一个很有前景的方向。

帕金森病(PD) 是中枢神经系统第二常见的神经退行性疾病,在65岁以上人群中发病率约为1%-2%,近年来患病人数持续增加。PD的典型病理特征是黑质多巴胺能神经元进行性退化和丧失,导致多巴胺缺乏,其余神经元形成路易体(LBs),主要成分是α-突触核蛋白(α- syn)。遗憾的是,PD的病因复杂,发病机制不明,没有有效的治疗方法。至于病因,基因、环境、衰老、创伤性脑损伤(TBI)和中毒被认为是主要的危险因素。

来自首都医科大学北京脑病研究所的研究者撰写综述,总结了 PD 的危险因素,包括基因、环境、衰老和 TBI。此外,讨论了氧气摄入障碍、氧气利用障碍和上述危险因素之间的关系。描述了 α-syn 在 PD 发病机制中的转化过程,包括磷酸化修饰、聚集和增殖,并强调了缺氧在促进 α-syn 病理中的重要作用,旨在从新的视角解读缺氧在PD发展中的作用,为PD的防御和治疗寻找创造性的突破口。

研究结果

1、缺氧与PD危险因素的关系

神经组织利用氧气的能力随着年龄的增长而降低,而脑组织需要更多的氧气来满足其实际需求。老年人的脑氧代谢率 (CMRO2 ) 是衡量脑能量稳态的一种指标。同时,脑血流量(CBF)的基线值随着年龄的增长而降低,供需失衡也使得大脑难以维持正常的氧平衡。当面临缺氧压力时,身体和细胞会采取一系列的反应机制。对身体而言,红细胞生成增加、血红蛋白含量增加和新血管形成是缺氧反应的重要指标。缺氧诱导因子(HIF)介导对细胞内缺氧的反应的发现目前被认为是最关键的环节。HIF-1α是响应缺氧的主要转录因子。目前的研究表明,HIF-1α 在 PD 的复杂发病机制中起重要作用。在正常生理条件下,脯氨酰羟化酶 (PHD) 有助于 HIF-1α 降解以维持体内平衡。目前,PHD 抑制剂被认为可增加 HIF-1α 表达并发挥神经保护作用。

图1 缺氧的分类

缺氧的风险因素

从病理生理学的角度来看,缺氧包括缺氧性缺氧、血性缺氧和循环性缺氧。空气污染可引起内皮功能障碍、血管收缩以及呼吸系统和心血管系统疾病,导致供血障碍引起的循环缺氧和通气不足引起的缺氧缺氧。衰老过程伴随着血管损伤和血管老化,因此容易发生心力衰竭等心血管疾病。

氧气利用障碍,也称为组织缺氧,是由于细胞和组织利用氧气的能力下降所致。组织缺氧可由线粒体损伤或功能抑制和呼吸酶合成减少引起。氧化磷酸化是ATP产生的主要途径,其主要底物是氧气。线粒体是氧化磷酸化的主要部位。因此,任何影响线粒体呼吸或氧化磷酸化的因素都可能导致氧利用障碍。虽然没有证据表明 PD 相关基因直接导致缺氧,但诱导线粒体功能障碍是基因所涉及的大部分致病机制的主要途径,可直接导致氧利用障碍。α-syn 的过度表达会导致线粒体破裂、线粒体膜通透性改变和线粒体功能受损,最终导致呼吸功能下降和神经元死亡。

2、PD中的α-Syn病理学

PD的病因复杂,危险因素较多,但所有这些危险因素都可能导致α-syn病理的发生。作为在脑中广泛表达的蛋白质,α-syn具有强大的生理功能。在疾病状态下,α-syn 经历了一系列重要的转变,如翻译后修饰、聚集和传播,从而驱动PD进展。

3、缺氧和 α-Syn 病理学的直接证据

在这些直接导致PD病理的危险因素中,都有氧气摄入或利用障碍。最近的文献证实了缺氧与 PD 之间的关系,并报道了缺氧调节可能是 PD 的关键治疗靶点。

缺氧会促进α-Syn 修饰和聚集和传播。肠道被认为是α-syn病理学的起源。与其他器官相比,胃肠道的特点是从厌氧腔到高度血管化的粘膜下层的氧气梯度陡峭。一旦发生肠道炎症,血液中的氧气供应就会减少,由此导致的耗氧量不平衡会导致发炎的肠粘膜更多地缺氧,缺氧及缺氧信号通路在肠道疾病的发生发展中发挥着重要作用。

图2 缺氧参与 α-突触核蛋白 (α-syn) 的发病机制并促进其传播

但该领域还缺乏足够的重视和系统的研究,存在许多悬而未决的问题:(1)缺氧对α-syn病理增殖的影响尚不清楚;(2) 尚不清楚缺氧程度、持续时间和模式的差异是否会影响结果;(3)是否有可能通过抗缺氧或提高缺氧耐受性来干预PD。综上所述,深入、系统地探索不同诱因引起的低氧在PD中的作用,从新的角度寻找其共同机制,是一个很有前景的方向。

原文链接:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.919343/full?utm_source=BN-AT07&utm_medium=wechat&utm_campaign=chinaad

参考文献

Guo M, Ji X and Liu J (2022) Hypoxia and Alpha-Synuclein: Inextricable Link Underlying the Pathologic Progression of Parkinson’s Disease. Front. Aging Neurosci. 14:919343. doi: 10.3389/fnagi.2022.919343

校审: Simon (Brainnews编辑部)

- END -

作者:原代美少女 (Brainnews创作团队) 

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (4)
#插入话题

相关资讯

Cell:揭开帕金森病标志物的双面角色

Khurana及其同事的最初线索来自α-突触核蛋白毒性的酵母和果蝇模型,并通过对人类细胞,病人来源的神经元和人类遗传学的研究得到证实。

Neurology:帕金森病患者大脑储备结构测量值与运动进展的关系

近日,一项发表在Neurology上的研究探讨了帕金森病(PD)患者脑储备基线结构测量与临床进展的关系,进一步提供 PD 脑储备结构测量的潜在机制。脑资源较多的 PD 患者有较大的代偿能力。

NEJM:Prasinezumab治疗帕金森病再度失败,aSyn靶向免疫疗法前路茫茫

帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经变性疾病,其特征是黑质致密部(SNpc)多巴胺能神经元早期变性死亡,细胞内广泛存在aSyn聚集;PD患病率仅次于阿尔茨海默病,是常见的神经变性性疾病,发病率和患病率

NEJM:cinpanemab治疗早期帕金森病失败

帕金森病(Parkinsor ' s disease, PD)是目前世界第二大神经退行性疾病。PD是由黑质致密部的多巴胺能神经元大量丢失和α突触核蛋白(α-syn)聚集形成路易

FDA批准Buntanetap治疗帕金森病的3期临床试验

阿尔茨海默病(AD)和帕金森病都是老年人中最常见的神经退行性疾病,它困扰全球上千万患者和他们的家人。有没有一种药物同时能治疗这两种疾病的?2021年5月,Annovis Bio公司宣布,该公司的在研疗

刘菁解读:MDS 统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)

刘菁解读:MDS 统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)