JAMA Oncology ：免疫治疗相关致死性毒性的系统综述
2018-10-16 佚名 IO治疗时讯
免疫检查点抑制剂（ICI）改变了肿瘤治疗的临床实践，成为实体瘤的主流治疗手段之一。和单药免疫治疗相比，免疫联合治疗更是进一步提高了缓解率，改善了患者的临床结局。在治疗获益同时，免疫治疗相关毒性（irAE）也越来越得到关注，从2017年至今的一年多时间里，各个专业肿瘤学会分别出台了多个irAE的指南/共识，包括ESMO、SITC、ASCO/NCCN等，以指导临床医生处理irAE。
免疫检查点抑制剂（ICI）改变了肿瘤治疗的临床实践，成为实体瘤的主流治疗手段之一。和单药免疫治疗相比，免疫联合治疗更是进一步提高了缓解率，改善了患者的临床结局。在治疗获益同时，免疫治疗相关毒性（irAE）也越来越得到关注，从2017年至今的一年多时间里，各个专业肿瘤学会分别出台了多个irAE的指南/共识，包括ESMO、SITC、ASCO/NCCN等，以指导临床医生处理irAE。
在处理irAE过程中，糖皮质激素和免疫抑制剂是重要的治疗手段，但处理后仍有致死性的irAE发生，给临床应用带来了困扰。近期JAMA Oncology发表了一篇文章，分析和总结了致死性irAE的发生情况和数据，纳入研究的药物包括CTLA-4、PD-1/PD-L1抗体。
一、研究数据来源
WHO药物警戒数据库系统（Vigilyze）的回顾性数据：数据库共报道了1600万例的AE事件。
多中心分析：共纳入7个医学中心的数据库信息，包括Vanderbilt-Ingram 肿瘤中心、麻省总医院 、西北大学Robert H. Lurie 肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究所，、Westmead 医院、海德堡国立肿瘤研究中心和 Moffitt肿瘤中心。
Meta分析：纳入2003~2018年的发表研究数据，入组均为前瞻性研究。
二、来自Vigilyze数据库的研究结果
1600万例AE数据中，有31059例ICI相关AE，其中61例为致死性irAE。大部分患者出现一种严重irAE即可导致死亡；但联合治疗比单药治疗更容易同时出现多个irAE（联合治疗组发生率28%；单药治疗中ipilimumab 14%，抗PD-1/PD-L1抗体 15%，P=0.01）。
不同药物所导致的致死性irAE不同：Ipilimumab最容易引起结肠炎（70%），而肝炎（16%）和肺炎（8%）发生率较低；抗PD-1和PD-L1抗体的致死性irAE谱则相对较广，包括肺炎（35%）、肝炎（22%）、结肠炎（17%）、神经系统毒性（15%）和心肌炎（8%）。联合治疗最常见的致死性irAE为结肠炎（37%），心肌炎（25%），肝炎（22%），肺炎（14%）以及肌炎（13%）。最常见的神经系统致死性irAE为脑炎与重症肌无力。
最常见合并发生的致死性irAE是结肠炎和心肌炎。
对不同类型的irAE发生率和致死性irAE发生率进行了比较。心肌炎的致死irAE风险最高，131例致死性irAE中，52例（39.7%）是归因于心肌炎。
三、来自多中心研究的结果
3545例患者（91%为黑色素瘤患者）共出现21例致死性irAE：7例接受ipilimumab，9例接受抗PD-1抗体，5例接受抗PD-1抗体联合ipilimumab治疗。
21例致死性irAE中，6例为心肌炎（其中3例合并肌炎），5例为神经系统AE，6例为肠炎，5例为肝炎。
出现irAE的中位时间为15天（3~543天），其中11例（52%）的患者在20天之内出现irAE。从出现症状到死亡的中位时间为32天（3~355天）。其中，心肌炎和爆发性肝衰竭呈现爆发性的临床过程，而神经系统irAE则进展相对缓慢。
将Vigilyze数据库和多中心研究数据进行合并分析，结果提示，发生irAE的中位时间根据治疗药物的不同有所差异：ipilimumab为40天，抗PD-1/PD-L1为40天，联合治疗为14.5天，P＜0.001。从开始用药到irAE导致死亡的时间，ipilimumab为64天，抗PD-1/PD-L1为43天，联合治疗为35天，P=0.27。
四、来自Meta分析的结果
Meta分析共纳入112篇研究和19217例患者。与CTLA-4抗体及联合治疗相比，PD-1和PD-L1抗体发生致死性irAE的更低（P＜0.001）；而PD-1和PD-L1抗体的致死性irAE发生率无显着差异（P=0.88）。
从药物剂量方面分析，3mg/kg的ipilimumab 比10mg/kg的ipilimumab致死性irAE的发生率低（0.56% vs 1.29% ；P = 0.03），但是在联合抗PD-1治疗时，1mg/kg的ipilimumab同3mg/kg的ipilimumab相比，致死性irAE的发生率相似（1.0% vs 1.28% ；P = 0.61）。
原始文献数据汇总分析结果，和Vigilyze数据库及多中心数据类似：CTLA-4抗体致死性irAE的最常见原因是结肠炎（23/58例，包括炎症和穿孔）。PD-1和PD-L1抗体相关的致死性irAE中，第一位的是肺炎(19/45)，其他7例死于心肌炎，2例死亡结肠炎/腹泻。
五、讨论
这篇文章是目前纳入患者数最多的使用ICI发生致死性irAE的研究汇总。从研究结论和研究意义角度，以下几点是研究的take-home messages：
1.第一是致死性irAE出现时间。
从给予ICI到出现致死性irAE的中位时间来看，致死性irAE的发生时间很短。回顾ESMO irAE指南中的数据[2]，irAE发生的中位时间为8~12周。相比于irAE发生的总体中位时间，致死性irAE的开始时间更早，也提示临床医生，如果irAE的发生早于预期，要给予更多重视。
2.第二是从不同ICI角度来说，不同的药物出现致死性irAE差异很大。
从单药治疗角度来说，CTLA-4单抗引起的致死性irAE高于PD-1/PD-L1抗体；而联合治疗发生致死性irAE的风险最高，常出现累及多个器官的irAE，且1/3的死亡原因归结于心肌炎、肌炎和/或神经系统AE。肝炎也是常见的致死性irAE的原因之一，占20%。
鉴于CTAL-4抗体单药治疗的未来使用可能会有所下降，但CTLA-4联合PD-1/PD-L1的治疗方式仍使得很多患者从中获益，因此对于这样一群接受双免疫联合治疗的患者，致死性irAE是需要临床考量的因素之一。这一结论和去年发表在Ann Oncol上的文章结论类似[3]，CTLA-4抗体比PD-1/PD-L1抗体更多发生irAE，也提示在使用CTLA-4抗体时需要更多关注临床症状的变化，及早做出判断并采取相应的治疗措施。
3.第三是致死性irAE发生率的数值如何理解？
对于单个患者来说，使用ICI出现致死性irAE总体的发生率非常低（0.36%~1.23%），故不应因为发生致死性irAE的可能性而担心甚至拒绝ICI的使用，原因基于三点：
其他抗肿瘤治疗方法也存在致死性AE的发生（化疗0.9%，靶向或抗血管形成治疗0%~4%）；
ICI在某些治疗领域(比如辅助或者维持治疗领域)的日益广泛使用有望对肿瘤实现“根治”的可能。
4.第四是认识致死性irAE的临床意义何在？
认识到致死性irAE发生的时间、类型和发生率，对于临床医师更好的识别irAE有很大的帮助。从回顾性数据角度来分析，研究发现有部分患者在发生irAE后5天内没有接受激素治疗，和irAE的临床表现不典型有关。此外，目前ICI治疗的范围已往辅助和新辅助领域推进，对此类围手术期患者更需要谨慎使用ICI和预见性识别irAE。
5.第五是如何看待此研究的结果？
作为一项回顾性研究合并meta分析，研究的局限性有以下几点：
致死性irAE的发生率较低，不容易鉴别；
Vigilyze数据库的数据，仅为研究者上报的AE数据，缺乏因果关系的判定。比如肝转移患者的肝衰竭，到底来源于转移病灶，还是ICI引起的irAE，在判断上存在一定的挑战。
纳入的7个中心均为医学中心，配有ICU科室，是否可以代表真实世界的实际使用情况目前还是未知。
由于致死性irAE的上报是自愿的，可能存在漏报情况，因此真实世界的数字预计会偏高一些。
原始出处：
Daniel Y. Wang， Joe-Elie Salem， Justine V. Cohen， et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint InhibitorsA Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncology ( IF 20.871 ) Pub Date ： 2018-09-13 ， DOI： 10.1001/jamaoncol.2018.3923
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